Nanocząsteczkowy paklitaksel związany z albuminami (nab-paklitaksel) został zatwierdzony w 2005 roku do leczenia przerzutowego raka piersi, głównie na podstawie badania III fazy, w którym porównywano podawanie co 3 tygodnie nab-paklitakselu w dawce 260 mg/m2 w 30-minutowym wlewie ze standardowym paklitakselem (s-paklitaksel) w dawce 175 mg/m2 w 3-godzinnym wlewie. Pierwszorzędowy punkt końcowy, jakim jest całkowity odsetek odpowiedzi, uległ poprawie po zastosowaniu nab-paklitakselu (33% v 19%), podobnie jak mediana czasu do progresji nowotworu (23 v 16,9 tygodni; Tabela 1). Chociaż nab-paklitaksel zapewniał krótszy czas infuzji i pominięcie premedykacji, był związany z większą liczbą obwodowych neuropatii czuciowych stopnia 3 (PSN; 10% v 2%; P < .001) oraz nudnościami i biegunką.1

TABELA 1. Outcome Data for Trials of Nab-Paclitaxel in Metastatic Breast Cancer

Późniejsze badanie II fazy z udziałem 302 pacjentek z chorobą przerzutową sugerowało, że preferowany może być schemat dawkowania tygodniowego. W badaniu tym porównywano dwie dawki nab-paklitakselu (150 i 100 mg/m2) podawane w dniach 1, 8 i 15 28-dniowego cyklu z większą dawką nab-paklitakselu (300 mg/m2) i docetakselu (100 mg/m2) podawaną co 3 tygodnie (Tabela 1). Całkowity odsetek odpowiedzi według oceny badacza był lepszy w przypadku obu schematów podawania nab-paklitakselu co tydzień w porównaniu do schematów podawania nab-paklitakselu lub docetakselu co 3 tygodnie. U pacjentów w grupie otrzymującej nab-paklitaksel w dawce 150 mg/m2 uzyskano również poprawę przeżycia wolnego od progresji choroby w porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej docetaksel (mediana, 12,9 v 7,5 miesiąca).2 Ponadto mediana przeżycia całkowitego była lepsza w przypadku stosowania tygodniowego nab-paklitakselu w dawce 150 mg/m2 w porównaniu z dawką 100 mg/m2 (33,8 v 22,2 miesiąca).3 Jednakże, gdy cotygodniowy nab-paklitaksel 150 mg/m2 porównano później z cotygodniowym s-paklitakselem 90 mg/m2 i iksabepilonem 16 mg/m2 (wszystkie podawane z bewacizumabem) w badaniu III fazy, nab-paklitaksel nie wykazał przewagi nad cotygodniowym s-paklitakselem (przeżycie wolne od progresji choroby 9,3 v 11 miesięcy) i wiązał się z większą toksycznością4. W związku z tym nab-paklitaksel miał ograniczoną przydatność w leczeniu przerzutów.

W leczeniu neoadiuwantowym w dwóch randomizowanych badaniach III fazy porównano nab-paklitaksel z s-paklitakselem jako składnik konwencjonalnych sekwencyjnych schematów taksan-antracyklina.5,6 W badaniu GeparSepto (GBG 69) 1 229 kobiet z pierwotnym rakiem piersi wysokiego ryzyka cT1 lub cT2-T4 przydzielono losowo do otrzymania czterech cykli nab-paklitakselu lub s-paklitakselu w dniach 1, 8 i 15 co 21 dni, a następnie epirubicyny i cyklofosfamidu przez cztery cykle (Tabela 2). Na podstawie zaplanowanej śródokresowej analizy bezpieczeństwa dawkę początkową nab-paklitakselu 150 mg/m2 zmniejszono do 125 mg/m2 z powodu niedopuszczalnych częstości występowania PSN i przerwania leczenia. Pacjenci z rakiem opornym na receptor 2 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER2) otrzymywali trastuzumab i pertuzumab jednocześnie z chemioterapią, a następnie trastuzumab po zabiegu chirurgicznym w celu zakończenia rocznego leczenia ukierunkowanego na HER2. W pierwotnym raporcie GeparSepto patologiczna całkowita odpowiedź (pathologic complete response, pCR) była większa w przypadku stosowania nab-paklitakselu (38,4% v 29,0%), a efekt ten utrzymywał się po zmniejszeniu dawki początkowej. Eksploracyjne analizy podgrup sugerowały, że poprawa pCR była ograniczona do pacjentów z podtypem potrójnie ujemnym: w tej grupie odnotowano 22% bezwzględny wzrost pCR po zastosowaniu nab-paklitakselu w porównaniu z s-paklitakselem (48% v 26%). Chociaż ogólny odsetek pCR był wyższy u chorych z guzami HER2-dodatnimi (62% v 54%), różnice nie były istotne statystycznie (P = .13).5 Ogólnie rzecz biorąc, te wstępne wyniki sugerują potencjalną rolę nab-paklitakselu we wczesnym stadium potrójnie ujemnego raka piersi (TNBC).

TABELA 2. pCR Data for Trials of Neoadjuvant Nab-Paclitaxel in Early Breast Cancer

Wstępne wyniki innego badania III fazy nie wykazały jednak poprawy w zakresie pCR u chorych na TNBC. W badaniu ETNA (Evaluating Treatment with Neoadjuvant Abraxane) 695 kobiet z chorobą co najmniej cT2 przydzielono losowo do czterech cykli nab-paklitakselu w dawce 125 mg/m2 lub s-paklitakselu w dawce 90 mg/m2 w dniach 1, 8 i 15 co 28 dni, po których podawano wybrany przez lekarza schemat antracyklinowy (tab. 2). W tym badaniu, które ograniczono do chorych z chorobą HER2-ujemną, nie wykazano istotnej różnicy w pCR między obiema grupami (22,5% v 18,6%). Zgodnie z oczekiwaniami odsetek pCR był wyższy w grupie 219 chorych z TNBC, ale był podobny w obu ramionach (41,3% v 37,7%).6 Na szczęście oba badania umożliwiły późniejszą ocenę wyników długoterminowych, niezbędną do ostatecznego określenia roli nab-paklitakselu w leczeniu neoadiuwantowym.

Ponieważ badanie GeparSepto zostało zaprojektowane w celu wykrycia niewielkiego docelowego wzrostu pCR z 33% do 41% we wszystkich podtypach objętych badaniem, badanie to miało stosunkowo dużą liczebność próby, która umożliwiła odpowiednio zasiloną analizę przeżycia wolnego od choroby inwazyjnej (iDFS) oraz korelację statusu odpowiedzi patologicznej z iDFS.5 W artykule towarzyszącym niniejszemu artykułowi redakcyjnemu Untch i wsp.7 przedstawiają planowane analizy iDFS w czasie do zdarzenia w badaniu GeparSepto, które miały być przeprowadzone po wystąpieniu około 248 zdarzeń iDFS; plan ten zapewniałby 80% mocy do wykrycia współczynnika zagrożenia (hazard ratio, HR) wynoszącego 0,70. Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 49,6 miesiąca odnotowano 100 zdarzeń w przypadku nab-paklitakselu w porównaniu ze 143 w przypadku s-paklitakselu (HR, 0,66; log-rank P = .0015), co odpowiada istotnej klinicznie bezwzględnej poprawie 4-letniego iDFS o 7,7% (76,3% do 84%) w przypadku nab-paklitakselu. Zmniejszenie dawki początkowej nie zmniejszyło korzyści dla iDFS wynikającej ze stosowania nab-paklitakselu (HR przed zmniejszeniem dawki, 0,65; HR po zmniejszeniu dawki, 0,67). Długoterminowa korzyść z zastosowania nab-paklitakselu była uderzająco zgodna we wszystkich wstępnie określonych podgrupach. HR wynosiły 0,66 i 0,67 odpowiednio w podgrupie potrójnie ujemnej i w podgrupie z receptorami hormonalnymi-dodatnimi/HER2-ujemnymi. Wśród pacjentek ze statusem HER2-dodatnim, u tych z chorobą z receptorem hormonalnym HR wynosił 0,68, a u tych z chorobą z receptorem hormonalnym-ujemnym HR wynosił 0,50. Inne drugorzędowe punkty końcowe (przeżycie wolne od zdarzeń, DFS i odległe DFS) przyniosły podobne spójne wyniki. Chociaż w ramieniu nab-paklitakselu odnotowano liczbowo mniej zgonów (63 v 74), nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w przeżyciu całkowitym (HR, 0,82; log-rank P = .2603).7

Jak oczekiwano, znacznie mniej pacjentów z pCR niż tych z chorobą resztkową miało zdarzenia iDFS (8,9% v 25,6%). Co ciekawe, chociaż wystąpiły minimalne różnice w iDFS w zależności od postaci paklitakselu u pacjentów z pCR (HR, 0,86; log-rank P = .658), wystąpiło znacznie mniej zdarzeń iDFS wśród pacjentów o statusie non-pCR w kohorcie nab-paklitakselu (HR, 0,67; log-rank P = .015), co sugeruje, że pacjenci z chorobą resztkową odnieśli większą korzyść z nab-paklitakselu niż z s-paklitakselu. W analizach podzbiorów, u pacjentów z TNBC, u których nastąpiła statystycznie istotna poprawa pCR, zaobserwowano również poprawę iDFS, co potwierdza potencjalną zastępowalność pCR dla długoterminowego wyniku w tej populacji. Jednak podobne zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzeń iDFS wykazano w innych podtypach, w których nie wykazano istotnego wzrostu pCR.7 Zatem brak istotnego zwiększenia pCR może nie być odpowiednią metryką do wykorzystania przy podejmowaniu decyzji no-go w rozwoju nowych środków we wczesnym raku piersi.

Zważywszy na widoczną korzyść we wszystkich podtypach, ważne jest rozważenie danych dotyczących bezpieczeństwa nab-paklitakselu w dawce 125 mg/m2 w stosunku do s-paklitakselu, szczególnie w odniesieniu do PSN, najbardziej problematycznej toksyczności związanej z podawaniem tygodniowego paklitakselu. W 2017 roku opublikowano szczegółową analizę danych dotyczących toksyczności z badania GeparSepto wraz z kryteriami modyfikacji dawki po zmianie, zastosowanymi w kohorcie nab-paklitakselu, w ramach których opóźniono terapię o co najmniej 1 tydzień w przypadku PSN stopnia 2, zmniejszono kolejne dawki do 100 mg/m2 oraz zmieniono schemat na podawanie przez 3 z 4 tygodni. Podawanie nab-paklitakselu przerywano, jeśli PSN nie ustąpił do stopnia 1 w ciągu 3 tygodni, i przerywano w każdym przypadku PSN stopnia 3 lub 4.8 Po zastosowaniu tych kryteriów dawka początkowa nab-paklitakselu 125 mg/m2 nadal wiązała się z prawie dwukrotnie większą częstością występowania PSN stopnia 2 niż w grupie stosującej s-paklitaksel (30,9% v 16,1%) i prawie trzykrotnie większą częstością występowania PSN stopnia 3 lub 4 (8,3% v 2,7%). Chociaż mediana czasu do uzyskania poprawy z PSN stopnia 2 do 4 do PSN stopnia 1 była podobna w obu grupach (6 v 7 tygodni), utrzymujący się PSN stopnia 1 nadal stanowi problem dla osób, które przeżyły.7

Mimo zwiększenia częstości występowania PSN, znaczna i stała poprawa w zakresie iDFS odnotowana w badaniu GeparSepto wymaga rozważenia klinicznego wpływu tych wyników na aktualne schematy neoadiuwantowe w populacjach wyższego ryzyka zrekrutowanych do badania. Kohorty HER2-dodatnie leczone z jednoczesnym podawaniem trastuzumabu miały lepsze wyniki niż ich HER2-ujemne odpowiedniki. U chorych, którzy otrzymywali nab-paklitaksel w porównaniu z s-paklitakselem, zaobserwowano 4-letnią bezwzględną poprawę iDFS o 4% w kohorcie z receptorami hormonalnymi (88,6% v 92,5%) i o 8% w kohorcie z receptorami hormonalnymi ujemnymi (81,7% v 89,6%).7 W badaniu KATHERINE wykazano ostatnio, że adiuwantowy trastuzumab emtansine (T-DM1) przyniósł istotne korzyści w zakresie zmniejszenia liczby zdarzeń iDFS (nieskratyfikowany HR, 0,50; P < .001) u chorych na HER2-dodatniego raka piersi i resztkowego raka inwazyjnego po leczeniu neoadiuwantowym.9 Utrzymująca się PSN po neoadiuwantowym podaniu nab-paklitakselu w dawce 125 mg/m2 może uniemożliwić podanie T-DM1 lub przyspieszyć wystąpienie PSN 2. stopnia po podaniu T-DM1, co spowodowałoby zmniejszenie ekspozycji lub wczesne przerwanie leczenia. Z tego powodu przydatność kliniczna nab-paklitakselu w obecnym postępowaniu w HER2-dodatnim raku piersi wydaje się ograniczona.

Jednakże w populacji HER2-ujemnej istotna klinicznie bezwzględna poprawa 4-letniego iDFS o 9%, niezależnie od statusu receptora hormonalnego (69,7% v 78,8% w statusie receptora hormonalnego ujemnego i 72,1% v 81,1% w statusie receptora hormonalnego dodatniego) uzasadnia rozważenie nab-paklitakselu. W TNBC czynnikiem zakłócającym jest nierozwiązana kwestia karboplatyny jako składnika leczenia neoadiuwantowego. W badaniach GeparSixto,10 Cancer and Leukemia Group B study 40603,11 oraz BrighTNess12 wykazano istotne zwiększenie liczby pCR po dodaniu karboplatyny do s-paklitakselu, ale nie wykazano jeszcze jednoznacznie poprawy wyników długoterminowych po dodaniu karboplatyny. Dane dotyczące toksyczności uzyskane w badaniu Brightness wskazywały na zmniejszenie częstości zgłaszanych PSN podczas podawania składnika antracyklinowego po dodaniu karboplatyny do s-paklitakselu, co sugeruje, że przy zastosowaniu algorytmu leczenia Brightness można uzyskać zwiększone odsetki pCR bez zwiększania PSN. Na podstawie długoterminowych danych z badania GeparSepto lekarze, którzy nie włączają karboplatyny do leczenia TNBC ze względu na brak rozstrzygających danych dotyczących długoterminowej skuteczności, powinni rozważyć nab-paklitaksel jako alternatywę dla s-paklitakselu. Podobnie, pacjentki z chorobą wyższego ryzyka, z receptorami hormonalnymi dodatnimi, które spełniają kryteria kwalifikacji do badania GeparSepto, również mogą być rozważane jako kandydatki do zastąpienia nab-paklitakselu przez s-paklitaksel.

Ostatnio na ASCO 2019 badacze ETNA poinformowali, że drugorzędowy punkt końcowy 5-letniego EFS nie różnił się istotnie statystycznie między neoadjuwantowym nab-paklitakselem w porównaniu z s-paklitakselem.13 Niemniej jednak solidna i klinicznie istotna poprawa w zakresie iDFS wykazana przy zastosowaniu dawki i schematu zastosowanego w badaniu GeparSepto może nadal uzasadniać rozważenie zastąpienia nab-paklitakselu przez s-paklitaksel w terapii neoadiuwantowej u chorych na raka piersi wyższego ryzyka HER2-ujemnego.

© 2019 by American Society of Clinical Oncology

Koncepcja i projekt: Wszyscy autorzy

Zbieranie i montaż danych: Masey Ross

Analiza i interpretacja danych; Masey Ross

Pisanie manuskryptu: Wszyscy autorzy

Final approval of manuscript: Wszyscy autorzy

Odpowiedzialność za wszystkie aspekty pracy: Wszyscy autorzy

.