Podtypy choroby

Polycythemia vera

PV charakteryzuje się przede wszystkim zwiększeniem liczby czerwonych krwinek. U pacjentów mogą wystąpić bóle głowy, swędzenie, zaburzenia krwawienia i/lub zakrzepy krwi, jak również inne objawy. „Polycythemia” odnosi się do wzrostu liczby czerwonych krwinek, który może być wynikiem wielu schorzeń; dlatego należy zwrócić uwagę na właściwe rozpoznanie u osób z podwyższoną liczbą czerwonych krwinek. Ponieważ 95% wszystkich pacjentów z PV ma specyficzną mutację w JAK2 (JAK2 V617F), obecność podwyższonego poziomu czerwonych krwinek (mierzonego poziomem hemoglobiny) oraz obecność zmutowanego JAK2 V617F są kryteriami diagnostycznymi dla PV. Nieliczni pacjenci podejrzewani o PV, ale bez JAK2 V617F, powinni być ostatecznie zdiagnozowani w ośrodku specjalizującym się w MPN.

Obecnie nie ma możliwości wyleczenia PV (poza przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych, który wiąże się ze znacznymi powikłaniami, zwłaszcza u starszych pacjentów). Dlatego leczenie ma na celu kontrolę objawów. Najistotniejszym powikłaniem PV są zdarzenia zakrzepowo-zatorowe – zakrzepy w różnych miejscach, które mogą być przyczyną zawału serca, udaru mózgu lub innych powikłań, takich jak niewydolność wątroby. Dlatego głównym celem leczenia jest obniżenie liczby krwinek, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia tych powikłań. Pacjenci, u których ryzyko jest niskie (poniżej 60 roku życia, bez zakrzepów w wywiadzie) mogą być leczeni aspiryną, jak również flebotomią, która może zmniejszyć niektóre objawy. (Pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem aspiryny, ponieważ są tacy pacjenci, u których może ona nasilić specyficzne objawy). U pacjentów z większą ilością objawów lub z chorobą o podwyższonym ryzyku mogą być stosowane specyficzne leki zmniejszające liczbę krwinek. Najczęściej stosowanym lekiem jest hydroksymocznik, który jest ogólnie bezpieczny, a większość pacjentów dobrze na niego reaguje. Ważną konsekwencją stosowania hydroksymocznika jest zmniejszenie ryzyka zakrzepicy. U osób, które nie reagują na hydroksymocznik, ulgę przynosi inhibitor JAK2 – ruksolitynib.

Mediana wieku w momencie rozpoznania choroby wynosi 60 lat. 5-letnia przeżywalność pacjentów z PV wynosi 85%, co jest zbliżone do oczekiwanej przeżywalności zdrowych osób dobranych pod względem wieku i płci. Jednak w 25 lat po diagnozie spodziewane przeżycie wynosi tylko 20%, co jest niekorzystne w porównaniu z 55% odsetkiem przeżycia u zdrowych, dobranych osób.

Podstawowa trombocytemia

ET charakteryzuje się głównie zwiększeniem liczby płytek krwi. Pacjenci mogą występować z takimi objawami, jak zmiany widzenia i bóle głowy, a także powiększenie śledziony, zakrzepica i zaburzenia krwawienia. Większość pacjentów, u których dochodzi do wzrostu liczby płytek krwi nie ma ET, ale może mieć infekcję, chorobę zapalną lub inny nowotwór złośliwy, dlatego ważna jest diagnostyka różnicowa. Ponad 80% pacjentów z ET ma mutacje w genach JAK2, CALR lub MPL. Dlatego podwyższona liczba płytek krwi w połączeniu z mutacją w jednym z tych genów jest diagnostyczna dla ET, jeśli inne choroby zostały wykluczone. Ponieważ płytki krwi są produkowane przez typ komórek krwi zwany megakariocytem, pacjenci często mają podwyższoną liczbę megakariocytów w szpiku kostnym, z których wiele jest zniekształconych.

Podobnie jak w przypadku PV, głównymi problemami związanymi z ET są zdarzenia zakrzepowe i krwawienia, przy czym zdarzenia zakrzepowe przyczyniają się do śmiertelności. Osoby z chorobą podwyższonego ryzyka (powyżej 60. roku życia, wcześniejsze zdarzenia zakrzepowe, bardzo duża liczba płytek krwi) są leczone hydroksymocznikiem lub interferonem-a w celu zmniejszenia liczby komórek, a tym samym zmniejszenia szansy na wystąpienie zdarzenia zakrzepowego. U pacjentów z niższym ryzykiem klinicyści mogą stosować strategię „obserwuj i czekaj”. Można rozważyć przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych, zwłaszcza u młodszych pacjentów.

Mediana wieku w momencie rozpoznania choroby to 50-60 lat. Przeżycie 5-letnie odpowiada dopasowanym, zdrowym osobom, natomiast przeżycie 25-letnie wynosi 40% w porównaniu do 55% dla zdrowych, dopasowanych osób.

Pierwotna mielofibroza

PMF charakteryzuje się nieprawidłowościami w różnych typach komórek krwi, jak również zwłóknieniem – nagromadzeniem włókien pozakomórkowych w szpiku kostnym. Chociaż nazwa wskazuje, że zwłóknienie jest głównym składnikiem choroby, jest to w rzeczywistości wtórny efekt nieprawidłowego funkcjonowania megakariocytów, które wydają się wydzielać czynniki, które powodują, że niezłośliwe fibroblasty (komórki tkanki łącznej) produkują więcej kolagenu, który odkłada się w postaci włókien w szpiku kostnym. Jest to jedyny nowotwór nazwany dla wtórnego efektu choroby.

Pacjenci mogą występować ze zmęczeniem, utratą wagi, gorączką i nocnymi potami. Ponieważ śledziona jest zwykle powiększona, może wystąpić dyskomfort lub uczucie pełności w lewym górnym rogu. Kryteria diagnostyczne obejmują niedokrwistość, powiększoną śledzionę, zniekształcone czerwone krwinki, niedojrzałe komórki we krwi oraz wzrost liczby megakariocytów, które są zniekształcone znajdują się w szpiku kostnym. Ponadto, podczas gdy PMF nie powinna mieć BCR/ABL, ~95% pacjentów ma mutacje w JAK2, CALR lub MPL. Wyzwaniem w przypadku PMF jest to, że może występować stadium przedwłóknieniowe, w którym włókna kolagenowe nie są widoczne w szpiku kostnym. Choroba ta może przypominać ET, dlatego konieczna jest diagnostyka przez doświadczonego klinicystę w celu ustalenia, czy pacjent ma ET (mniej agresywną chorobę) czy PMF (bardziej agresywną chorobę).

Jedynym sposobem leczenia PMF jest przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych, które może być rozważane u młodszych pacjentów z bardziej agresywną chorobą. Niektórzy pacjenci nie wykazują żadnych objawów i mogą nie wymagać leczenia przez wiele lat. Leczenie zazwyczaj ma na celu zmniejszenie objawów, takich jak niedokrwistość i powiększenie śledziony. Na te objawy można stosować wiele leków, przy czym często stosowanym lekiem jest inhibitor JAK2 ruxolitinib. Lek ten nie leczy PMF, ale znacznie zmniejsza objawy, zwłaszcza wielkość śledziony, ponieważ może to być dużym utrudnieniem dla pacjentów.

Mediana wieku w momencie rozpoznania wynosi od 65 do 70 lat. W przeciwieństwie do PV i ET, PMF charakteryzuje się wysoką śmiertelnością. W ciągu 5 lat przeżycie wynosi 55% w porównaniu z 90% u zdrowych osób. W wieku 25 lat oczekiwana przeżywalność u osób zdrowych wynosi 55%, podczas gdy u pacjentów z PMF wynosi ona ~10%. Mimo że roczna częstość występowania nowych rozpoznań jest podobna u pacjentów z ET, PV i PMF, tylko ~5% osób żyjących obecnie z MPN to pacjenci z PMF.

Progresja

Głównym zmartwieniem pacjentów z MPN jest progresja do bardziej agresywnej choroby. Zarówno ET, jak i PV są generalnie mniej agresywnymi formami nowotworu i obie mogą ulec progresji do mielofibrozy. Nazwa może brzmieć „post ET MF” lub „post PV MF,” lub nazwa może brzmieć „wtórna MF.” Jednakże, „wtórna MF” może być również nazwą dla mielofibrozy, która jest wtórna do innych chorób, które nie są związane z MPN. Post ET MF i post PV MF wydają się zachowywać klinicznie jak PMF. Jednakże ostatnie analizy genetyczne wykazują pewne różnice mutacyjne pomiędzy pierwotnym i wtórnym MF. Znaczenie tych wyników wymaga dalszych badań i analizy większej liczby pacjentów, ale wyniki te sugerują, że mogą istnieć pewne różnice w tych chorobach. Różnice te mogą być możliwe do podjęcia działań. Różnice mutacyjne sugerują również, że w przyszłości klinicyści będą w stanie lepiej przewidzieć, u których pacjentów z ET i PV dojdzie do progresji choroby. Jednym z czynników zakłócających jest istnienie przedwłóknieniowej postaci PMF, która przechodzi w postać zwłóknieniową PMF; diagnostyka różnicowa między nią a ET jest trudna i wymaga eksperta w tych chorobach. Jest to ważne, ponieważ ET ma zwykle bardziej łagodny przebieg, podczas gdy przedwłóknieniowe PMF prawdopodobnie rozwinie się do PMF, co sugeruje, że uzasadniona jest bardziej regularna obserwacja pacjentów z przedwłóknieniowym PMF.

Wszystkie MPN mogą przejść w inne nowotwory szpikowe, najczęściej AML. Ta tak zwana „wtórna AML” lub „sAML” jest znacznie bardziej śmiertelna niż de novo AML, która sama w sobie jest zazwyczaj śmiertelna. Częstość występowania sAML wynosi ~1% po 10 latach w przypadku ET, ~2% w przypadku PV i ~10-20% w przypadku PMF. Istnieją pewne czynniki ryzyka progresji, nieznacznie różniące się między poszczególnymi MPN. Ogólnie rzecz biorąc, starszy wiek, wysoka liczba płytek krwi lub białych krwinek, blasty w szpiku kostnym i zmiany chromosomalne należą do klinicznie obserwowalnych objawów transformacji. Ponadto, szereg mutacji jest związanych z transformacją białaczkową, w tym modyfikatory epigenetyczne EZH2, ASXL1, IDH1 i IDH2, regulator splicingu mRNA SRSF2 oraz supresor nowotworowy p53.

Jedynym sposobem leczenia AML po MPN jest przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych. Pacjenci po przeszczepie radzą sobie najlepiej, gdy najpierw otrzymują chemioterapię indukcyjną i uzyskują całkowitą odpowiedź. Pacjenci ci mogą żyć przez kilka lat; jednak pacjenci nieleczeni mogą przeżyć tylko kilka miesięcy.

.