Mutageneza może zachodzić endogennie (np. spontaniczna hydroliza), poprzez normalne procesy komórkowe, które mogą generować reaktywne formy tlenu i addukty DNA, lub poprzez błędy w replikacji i naprawie DNA. Mutageneza może również wystąpić jako wynik obecności mutagenów środowiskowych, które wywołują zmiany w DNA organizmu. Mechanizm, poprzez który mutacja występuje różni się w zależności od mutagenu lub czynnika sprawczego, który jest zaangażowany. Większość mutagenów działa albo bezpośrednio, albo pośrednio poprzez metabolity mutagenne, na DNA organizmu, wytwarzając zmiany. Niektóre mutageny, jednakże, mogą wpływać na replikację lub mechanizm podziału chromosomalnego oraz inne procesy komórkowe.

Mutageneza może być również samoczynnie wywołana przez organizmy jednokomórkowe, gdy warunki środowiskowe są ograniczające w stosunku do wzrostu organizmu, takie jak bakterie rosnące w obecności antybiotyków, drożdże rosnące w obecności środka przeciwgrzybiczego lub inne organizmy jednokomórkowe rosnące w środowisku, w którym brakuje istotnych składników odżywczych

Wiele mutagenów chemicznych wymaga biologicznej aktywacji, aby stać się mutagennymi. Ważną grupą enzymów zaangażowanych w wytwarzanie metabolitów mutagennych jest cytochrom P450. Inne enzymy, które mogą również wytwarzać metabolity mutagenne obejmują S-transferazę glutationu oraz mikrosomalną hydrolazę epoksydową. Mutageny, które nie są mutagenne same w sobie, ale wymagają biologicznej aktywacji są nazywane promutagenami.

Podczas gdy większość mutagenów wytwarza efekty, które ostatecznie skutkują błędami w replikacji, na przykład tworząc addukty, które zakłócają replikację, niektóre mutageny mogą bezpośrednio wpływać na proces replikacji lub zmniejszać jego wierność. Analog zasady taki jak 5-bromouracil może zastąpić tyminę w replikacji. Metale takie jak kadm, chrom i nikiel mogą zwiększyć mutagenezę na wiele sposobów oprócz bezpośredniego uszkodzenia DNA, na przykład zmniejszając zdolność do naprawy błędów, jak również produkując zmiany epigenetyczne.

Mutacje często powstają w wyniku problemów spowodowanych przez uszkodzenia DNA podczas replikacji, co skutkuje błędami w replikacji. U bakterii, rozległe uszkodzenia DNA spowodowane mutagenami powodują powstawanie jednoniciowych luk w DNA podczas replikacji. Wywołuje to reakcję SOS, awaryjny proces naprawczy, który również jest podatny na błędy, co prowadzi do powstawania mutacji. W komórkach ssaków zatrzymanie replikacji w uszkodzonych miejscach indukuje szereg mechanizmów ratunkowych, które pomagają ominąć zmiany w DNA, jednak może to również prowadzić do błędów. Rodzina Y polimeraz DNA specjalizuje się w omijaniu zmian w DNA w procesie określanym jako synteza translecji (TLS), w którym te polimerazy omijające zmiany zastępują zatrzymaną replikacyjną polimerazę DNA o wysokiej wierności, przechodzą przez zmianę i przedłużają DNA do czasu, gdy zmiana zostanie ominięta, tak że można wznowić normalną replikację; procesy te mogą być podatne na błędy lub bezbłędne.

Uszkodzenia DNA i mutacje spontaniczneEdit

Liczba epizodów uszkodzeń DNA występujących w komórce ssaka na dzień jest wysoka (ponad 60 000 na dzień). Częste występowanie uszkodzeń DNA jest prawdopodobnie problemem dla wszystkich organizmów zawierających DNA, a potrzeba radzenia sobie z uszkodzeniami DNA i minimalizowania ich szkodliwych skutków jest prawdopodobnie podstawowym problemem dla życia.

Większość spontanicznych mutacji prawdopodobnie powstaje z podatnej na błędy syntezy trans-lesionowej obok miejsca uszkodzenia DNA w nici szablonu podczas replikacji DNA. Proces ten może pokonać potencjalnie śmiertelne blokady, ale kosztem wprowadzenia niedokładności w DNA potomnym. Związek przyczynowy uszkodzeń DNA ze spontanicznymi mutacjami jest zilustrowany na przykładzie bakterii E. coli, u których 89% spontanicznie występujących mutacji substytucji zasad jest spowodowanych uszkodzeniami DNA wywołanymi przez reaktywne formy tlenu (ROS). W drożdżach, ponad 60% spontanicznych substytucji pojedynczych par zasad i delecji jest prawdopodobnie spowodowanych syntezą trans-lesionową.

Dodatkowym znaczącym źródłem mutacji u eukariotów jest niedokładny proces naprawy DNA niehomologicznym łączeniem końców, który jest często stosowany w naprawie przerwania podwójnej nici.

Ogólnie rzecz biorąc, wydaje się, że główną przyczyną spontanicznych mutacji jest podatna na błędy synteza trans-lesionowa podczas replikacji DNA oraz że podatna na błędy ścieżka naprawy niehomologicznego łączenia końców może być również ważnym czynnikiem u eukariontów.

Spontaniczna hydrolizaEdit

DNA nie jest całkowicie stabilny w roztworze wodnym i może wystąpić depurynacja DNA. W warunkach fizjologicznych wiązanie glikozydowe może ulec spontanicznej hydrolizie, a szacuje się, że 10 000 miejsc purynowych w DNA ulega depurynacji każdego dnia w komórce. Istnieje wiele ścieżek naprawy DNA, jednak jeśli miejsce apurynowe nie zostanie naprawione, podczas replikacji może dojść do błędnej inkorporacji nukleotydów. Adenina jest preferencyjnie włączana przez polimerazy DNA w miejscu apurynacji.

Cytidyna może również ulec deaminacji do urydyny przy jednej pięćsetnej szybkości depurynacji i może spowodować przejście G do A. Komórki eukariotyczne zawierają również 5-metylocytozynę, uważaną za zaangażowaną w kontrolę transkrypcji genów, która może ulec deaminacji do tyminy.

TautomerismEdit

Main article: Tautomer

Tautomeryzacja to proces, w którym związki spontanicznie rearanżują się, aby przyjąć swoje formy strukturalne izomerów. Na przykład, formy keto (C=O) guaniny i tyminy mogą przekształcić się w ich rzadkie formy enolowe (-OH), podczas gdy formy aminowe (-NH2 ) adeniny i cytozyny mogą prowadzić do rzadszych form iminowych (=NH). W replikacji DNA, tautomeryzacja zmienia miejsca parowania zasad i może powodować nieprawidłowe parowanie zasad kwasów nukleinowych.

Modyfikacja zasadEdit

Bazy mogą być modyfikowane endogennie przez normalne cząsteczki komórkowe. Na przykład, DNA może być metylowane przez S-adenozylometioninę, zmieniając w ten sposób ekspresję oznaczonego genu bez ponoszenia mutacji w samej sekwencji DNA. Modyfikacja histonów jest procesem pokrewnym, w którym białka histonowe, wokół których zwija się DNA, mogą być podobnie modyfikowane poprzez metylację, fosforylację lub acetylację; modyfikacje te mogą działać w celu zmiany ekspresji genu lokalnego DNA, a także mogą działać w celu oznaczenia miejsc uszkodzonego DNA, które wymagają naprawy. DNA może być również glikozylowany przez cukry redukujące.

Wiele związków chemicznych, takich jak WWA, aminy aromatyczne, aflatoksyna i alkaloidy pirrolizydynowe, może tworzyć reaktywne formy tlenu katalizowane przez cytochrom P450. Metabolity te tworzą addukty z DNA, co może powodować błędy w replikacji, a nieporęczne addukty aromatyczne mogą tworzyć trwałe interkalacje między zasadami i blokować replikację. Addukty mogą również wywoływać zmiany konformacyjne w DNA. Niektóre addukty mogą również powodować depurynację DNA; jednakże nie jest pewne, jak znacząca jest taka depurynacja spowodowana przez addukty w generowaniu mutacji.

Alkilacja oraz arylacja zasad może powodować błędy w replikacji. Niektóre środki alkilujące, takie jak N-nitrozoaminy mogą wymagać reakcji katalitycznej cytochromu-P450 do tworzenia reaktywnego kationu alkilowego. N7 i O6 guaniny oraz N3 i N7 adeniny są najbardziej podatne na atak. N7-guanina addukty tworzą większość adduktów DNA, ale wydaje się, że nie są one mutagenne. Alkilacja na O6 guaniny, jednak jest szkodliwe, ponieważ naprawa wycięcia O6-adduktu guaniny może być słaba w niektórych tkankach, takich jak mózg. Metylacja O6 guaniny może powodować przejście G do A, podczas gdy O4-metylotymina może być źle sparowana z guaniną. Rodzaj generowanej mutacji może jednak zależeć od wielkości i rodzaju adduktu, a także od sekwencji DNA.

Promieniowanie jonizujące i reaktywne formy tlenu często utleniają guaninę do wytworzenia 8-oksoguaniny.

Zobacz także: Epigenetyka

Uszkodzenia szkieletuEdit

Promieniowanie jonizujące może wytwarzać wysoce reaktywne wolne rodniki, które mogą zrywać wiązania w DNA. Dwuniciowe pęknięcia są szczególnie szkodliwe i trudne do naprawienia, powodując translokację i delecję części chromosomu. Środki alkilujące, takie jak gaz musztardowy, mogą również powodować pęknięcia w szkielecie DNA. Stres oksydacyjny może również generować wysoce reaktywne formy tlenu, które mogą uszkadzać DNA. Nieprawidłowa naprawa innych uszkodzeń wywołanych przez wysoce reaktywne gatunki może również prowadzić do mutacji.

SieciowanieEdit

Main article: Crosslinking of DNA

Wiązania kowalencyjne między zasadami nukleotydów w DNA, czy to w tej samej nici, czy w przeciwległych niciach, są określane jako sieciowanie DNA; sieciowanie DNA może wpływać zarówno na replikację, jak i transkrypcję DNA, i może być spowodowane narażeniem na różne czynniki. Niektóre naturalnie występujące substancje chemiczne mogą również promować sieciowanie, takie jak psoraleny po aktywacji przez promieniowanie UV i kwas azotowy. Sieciowanie międzywłóknowe (pomiędzy dwiema nićmi) powoduje więcej uszkodzeń, ponieważ blokuje replikację i transkrypcję oraz może powodować pęknięcia i rearanżacje chromosomalne. Niektóre środki sieciujące, takie jak cyklofosfamid, mitomycyna C i cisplatyna są stosowane jako chemioterapeutyki przeciwnowotworowe ze względu na ich wysoki stopień toksyczności dla proliferujących komórek.

DimeryzacjaEdit

Main article: Dimer

Dimeryzacja polega na łączeniu się dwóch monomerów w celu utworzenia oligomeru, jak na przykład tworzenie dimerów pirymidynowych w wyniku ekspozycji na promieniowanie UV, które promuje tworzenie pierścienia cyklobutylowego między sąsiadującymi tyminami w DNA. W ludzkich komórkach skóry, w wyniku normalnej ekspozycji na światło słoneczne, w ciągu jednego dnia mogą powstać tysiące dimerów. Polimeraza DNA η może pomóc ominąć te zmiany w sposób wolny od błędów; jednakże osoby z wadliwą funkcją naprawy DNA, takie jak cierpiący na xeroderma pigmentosum, są wrażliwe na światło słoneczne i mogą być podatne na raka skóry.

Interkalacja pomiędzy zasadamiEdit

Main article: Interkalacja (biochemia)

Planarna struktura związków chemicznych, takich jak bromek etydyny i proflawina, pozwala im wstawiać się między zasady w DNA. Wstawka ta powoduje rozciągnięcie szkieletu DNA i zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia poślizgu w DNA podczas replikacji, ponieważ wiązania między pasmami są mniej stabilne przez rozciąganie. Poślizg w przód będzie skutkował mutacją delecyjną, podczas gdy poślizg w tył będzie skutkował mutacją insercyjną. Również interkalacja do DNA antracyklin takich jak daunorubicyna oraz doksorubicyna zakłóca funkcjonowanie enzymu topoizomerazy II, blokując replikację, jak również powodując mitotyczną rekombinację homologiczną.

Mutageneza insercyjnaEdit

Main article: Insertional mutagenesis

Transpozony i wirusy mogą wstawiać sekwencje DNA do regionów kodujących lub elementów funkcjonalnych genu i powodować inaktywację genu.

Mechanizmy mutagenezy adaptacyjnejEdit

Main article: Adaptive mutation

Mutageneza adaptacyjna została zdefiniowana jako mechanizmy mutagenezy, które umożliwiają organizmowi przystosowanie się do stresu środowiskowego. Ponieważ różnorodność stresów środowiskowych jest bardzo szeroka, mechanizmy, które ją umożliwiają są również dość szerokie, jak wykazały badania w tej dziedzinie. Na przykład u bakterii wykazano, że modulacja odpowiedzi SOS i syntezy endogennego DNA profaga zwiększa oporność Acinetobacter baumannii na ciprofloksacynę. Przypuszcza się, że mechanizmy oporności są związane z mutacjami chromosomalnymi, których nie można przenosić drogą horyzontalnego transferu genów u niektórych członków rodziny Enterobacteriaceae, takich jak E. coli, Salmonella spp., Klebsiella spp, i Enterobacter spp. Wydarzenia chromosomalne, zwłaszcza aplifikacji genów, wydaje się być również istotne dla tej adaptacyjnej mutagenezy w bakteriach.

Badania w komórkach eukariotycznych są znacznie rzadsze, ale wydarzenia chromosomalne wydają się być również dość istotne: podczas gdy ektopowa rekombinacja intrachromosomalna została zgłoszona jako zaangażowana w nabycie odporności na 5-fluorocytozynę w Saccharomyces cerevisiae, duplikacje genomu zostały znalezione w celu nadania odporności w S. cerevisiae do ubogich w składniki odżywcze środowisk.

.