FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

Plerixafor jest inhibitorem receptora chemokinowego CXCR4 i blokuje wiązanie jego liganda poznawczego, czynnika pochodnego komórek stromalnych-1α (SDF-1α). Uważa się, że SDF-1α i CXCR4 odgrywają rolę w przemieszczaniu i naprowadzaniu ludzkich krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCs) do szpiku. Po umieszczeniu w szpiku, CXCR4 komórek macierzystych może pomóc w zakotwiczeniu tych komórek w macierzy szpiku, albo bezpośrednio przez SDF-1α, albo poprzez indukcję innych cząsteczek adhezyjnych. Leczenie pleryksaforem powodowało leukocytozę i wzrost liczby krążących krwiotwórczych komórek progenitorowych u myszy, psów i ludzi. Komórki CD34+ zmobilizowane za pomocą pleryksaforu były zdolne do engraftingu z długotrwałą zdolnością do repopulacji do jednego roku w modelach transplantacji u psów.

Farmakodynamika

Dane dotyczące fałdowego zwiększenia liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej (komórki/mcL) w dniu aferezy oceniano w dwóch badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów z NHL i MM (odpowiednio badanie 1 i badanie 2). Fałdowy wzrost liczby komórek CD34+ (komórek/mcL) w okresie 24 godzin rozpoczynającym się w dniu poprzedzającym pierwszą aferezę i kończącym się następnego dnia rano tuż przed pierwszą aferezą podsumowano w Tabeli 3. Podczas tego 24-godzinnego okresu, pojedynczą dawkę produktu Mozobil lub placebo podawano 10 do 11 godzin przed aferezą.

Tabela 3: Fold Increase in Peripheral Blood CD34+ Cell Count Following Pretreatment with G-CSF and Administration of Plerixafor

Study	Mozobil and G-.CSF		Placebo i G-CSF
	Mediana	Średnia (SD)	Mediana	Średnia (SD)
Badanie 1	5.0	6.1 (5.4)	1.4	1.9 (1.5)
Badanie 2	4.8	6.4 (6.8)	1.7	2.4 (7.3)

W badaniach farmakodynamicznych produktu Mozobil u zdrowych ochotników, szczyt mobilizacji komórek CD34+ obserwowano pomiędzy 6 a 9 godziną po podaniu. W badaniach farmakodynamicznych produktu Mozobil w skojarzeniu z G-CSF u zdrowych ochotników, trwałe zwiększenie liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej obserwowano od 4 do 18 godzin po podaniu pleryksaforu, ze szczytem liczby komórek CD34+ między 10 a 14 godziną.

Przedłużenie QT/QTc

Nie ma oznak działania wydłużającego odstęp QT/QTc produktu Mozobil w pojedynczych dawkach do 0,40 mg/kg. W randomizowanym, podwójnie ślepym, krzyżowym badaniu, 48 zdrowym osobom podawano pojedynczą podskórną dawkę pleryksaforu (0,24 mg/kg i 0,40 mg/kg) oraz placebo. Stężenia szczytowe dla dawki 0,40 mg/kg Mozobila były około 1,8-krotnie większe niż stężenia szczytowe po podaniu pojedynczej dawki podskórnej 0,24 mg/kg.

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę pojedynczej dawki pleryksaforu 0,24 mg/kg oceniano u pacjentów z NHL i MM po wstępnym leczeniu G-CSF (10 mikrogramów/kg raz na dobę przez 4 kolejne dni). Pleryksafor wykazuje liniową kinetykę w zakresie dawek od 0,04 mg/kg do 0,24 mg/kg. Farmakokinetyka pleryksaforu była podobna we wszystkich badaniach klinicznych u zdrowych osób, które otrzymywały sam pleryksafor oraz u pacjentów z NHL i MM, którzy otrzymywali pleryksafor w skojarzeniu z G-CSF.

Populacyjna analiza farmakokinetyczna obejmowała dane dotyczące pleryksaforu pochodzące od 63 osób (pacjentów z NHL, pacjentów z MM, osób z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek oraz osób zdrowych), które otrzymały pojedynczą dawkę SC (0,04 mg/kg do 0,24 mg/kg) pleryksaforu. Stwierdzono, że dwukompartmentowy model dystrybucji z wchłanianiem i eliminacją pierwszego rzędu odpowiednio opisuje profil czasu trwania stężenia pleryksaforu. Zaobserwowano istotne zależności pomiędzy klirensem a klirensem kreatyniny (CLCR) oraz pomiędzy centralną objętością dystrybucji a masą ciała. Okres półtrwania dystrybucji (t½α) oszacowano na 0,3 godziny, a końcowy populacyjny okres półtrwania (t½β) wynosił 5,3 godziny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że dawkowanie oparte na mg/kg powoduje zwiększenie ekspozycji na pleryksafor (AUC0-24h) wraz ze zwiększeniem masy ciała. W celu porównania farmakokinetyki i farmakodynamiki pleryksaforu po podaniu dawki 0,24 mg/kg i stałej (20 mg), przeprowadzono badanie uzupełniające u pacjentów z NHL (N=61), którzy byli leczeni pleryksaforem w dawce 0,24 mg/kg lub 20 mg. Badanie przeprowadzono u pacjentów ważących 70 kg lub mniej. Stała dawka 20 mg wykazywała 1,43-krotnie większą ekspozycję (AUC0-10h) niż dawka 0,24 mg/kg (Tabela 4). Stała dawka 20 mg wykazywała również liczbowo większy odsetek odpowiedzi (5,2% na podstawie danych z laboratorium lokalnego i 11,7% na podstawie danych z laboratorium centralnego) w osiągnięciu docelowej liczby ≥5 x 106 komórek CD34+/kg niż dawka oparta na mg/kg. Jednakże mediana czasu do osiągnięcia ≥5 x 106 komórek CD34+/kg wynosiła 3 dni dla obu grup leczenia, a profil bezpieczeństwa między grupami był podobny. Na podstawie tych wyników przeprowadzono dalszą analizę przez recenzentów FDA i wybrano masę ciała wynoszącą 83 kg jako odpowiedni punkt odcięcia do przejścia pacjentów z dawkowania ustalonego na dawkowanie oparte na masie ciała.

Tabela 4: Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC0-10h) Porównania schematów o stałej dawce i opartych na masie ciała

Regimen	Geometric Mean AUC
Fixed 20 mg (n=30)	3991.2
0,24 mg/kg (n=31)	2792,7
Ratio (90% CI)	1,43 (1,32,1.54)

Doświadczenie dotyczące stosowania pleryksaforu w dawce 0,24 mg/kg u pacjentów o masie ciała powyżej 160 kg jest ograniczone. Dlatego dawka nie powinna być większa niż u pacjenta o masie ciała 160 kg (tj., 40 mg/dobę, jeśli CLCR jest większe niż 50 mL/min i 27 mg/dobę, jeśli CLCR jest mniejsze lub równe 50 mL/min) .

Absorpcja

Szczytowe stężenia w osoczu występowały po około 30 do 60 minutach po podaniu dawki SC.

Dystrybucja

Pleriksafor wiąże się z białkami ludzkiego osocza do 58%. Pozorna objętość dystrybucji pleryksaforu u ludzi wynosi 0,3 L/kg, co świadczy o tym, że pleryksafor jest w znacznym stopniu ograniczony do przestrzeni płynów pozanaczyniowych, ale nie tylko.

Metabolizm

Metabolizm pleryksaforu oceniano za pomocą testów in vitro. Pleryksafor nie jest metabolizowany, jak wykazano w badaniach z użyciem mikrosomów ludzkiej wątroby lub ludzkich pierwotnych hepatocytów i nie wykazuje aktywności hamującej in vitro wobec głównych enzymów cytochromu P450 metabolizujących lek (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4/5). W badaniach in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów, pleryksafor nie indukuje enzymów CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Wyniki te sugerują, że pleryksafor ma niski potencjał do udziału w interakcjach lek-lek zależnych od cytochromu P450.

Eliminacja

Główną drogą eliminacji pleryksaforu jest wydalanie z moczem. Po podaniu dawki 0,24 mg/kg u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek, około 70% dawki było wydalane z moczem w postaci leku macierzystego w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu. W badaniach z udziałem zdrowych osób i pacjentów, końcowy okres półtrwania w osoczu wynosi od 3 do 5 godzin. W stężeniach podobnych do spotykanych klinicznie, pleryksafor nie działał jako substrat lub inhibitor glikoproteiny P w badaniu in vitro z użyciem modeli komórek MDCKII i MDCKII-MDR1.

Specjalne populacje

Niedobory czynności nerek

Po podaniu pojedynczej dawki 0,24 mg/kg SC, klirens pleryksaforu był zmniejszony u osób z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek i był dodatnio skorelowany z CLCR. Średnie AUC024h pleryksaforu u osób z łagodnymi (CLCR 51-80 mL/min), umiarkowanymi (CLCR 31-50 mL/min) i ciężkimi (CLCR <31 mL/min) zaburzeniami czynności nerek było odpowiednio o 7%, 32% i 39% większe niż u zdrowych osób z prawidłową czynnością nerek. Zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na Cmax. Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała zwiększoną ekspozycję (AUC0-24h) u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z CLCR >50 mL/min. Wyniki te przemawiają za zmniejszeniem dawki o jedną trzecią u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLCR ≤50 mL/min) w celu uzyskania ekspozycji odpowiadającej ekspozycji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że dawkowanie oparte na mg/kg powoduje zwiększenie ekspozycji na pleryksafor (AUC0-24h) wraz ze wzrostem masy ciała; dlatego, jeśli CLCR jest ≤50 mL/min, dawka nie powinna przekraczać 27 mg/dobę .

Ponieważ pleryksafor jest eliminowany głównie przez nerki, jednoczesne stosowanie pleryksaforu z lekami zmniejszającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe może powodować zwiększenie stężenia pleryksaforu lub leku podawanego jednocześnie w surowicy. Nie oceniano skutków jednoczesnego podawania pleryksaforu z innymi lekami, które są eliminowane nerkowo lub o których wiadomo, że wpływają na czynność nerek.

Rasa

Dane kliniczne wykazują podobną farmakokinetykę pleryksaforu u osób rasy kaukaskiej i Afroamerykanów, a wpływ innych grup rasowych/etnicznych nie był badany.

Płeć

Dane kliniczne nie wykazują wpływu płci na farmakokinetykę pleryksaforu.

Wiek

Dane kliniczne nie wykazują wpływu wieku na farmakokinetykę pleryksaforu.

Badania kliniczne

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Mozobil w skojarzeniu z G-CSF w chłoniaku nieziarniczym (NHL) badanie AMD 3100-3101 (określane jako badanie 1) (NCT00103610) i szpiczaku mnogim (MM) badanie AMD 3100-3102 (określane jako badanie 2) (NCT00103662) oceniano w dwóch badaniach kontrolowanych placebo (badania 1 i 2). Pacjentów randomizowano do otrzymywania produktu Mozobil w dawce 0,24 mg/kg lub placebo każdego wieczoru przed aferezą. Pacjenci otrzymywali codzienne poranne dawki G-CSF 10 mikrogramów/kg przez 4 dni przed podaniem pierwszej dawki produktu Mozobil lub placebo oraz każdego ranka przed aferezą. Dwieście dziewięćdziesiąt osiem (298) pacjentów z NHL zostało włączonych do pierwotnych analiz skuteczności w badaniu 1. Średni wiek wynosił 55 lat (zakres 29-75 lat) i 58 lat (zakres 22-75 lat) w grupach otrzymujących odpowiednio Mozobil i placebo, a 93% badanych było rasy kaukaskiej. W badaniu 2, 302 pacjentów z MM zostało włączonych do pierwotnych analiz skuteczności. Średni wiek (58 lat) i zakres wieku (28-75 lat) były podobne w grupach otrzymujących produkt Mozobil i placebo, a 81% badanych było rasy kaukaskiej.

W badaniu 1, 59% pacjentów z NHL, u których zastosowano produkt Mozobil i G-CSF, pobrało ≥5 x 106 komórek CD34+/kg z krwi obwodowej w czterech lub mniej sesjach aferezy, w porównaniu z 20% pacjentów, u których zastosowano placebo i G-CSF (p <0,001). Inne wyniki mobilizacji komórek CD34+ wykazały podobne wyniki (Tabela 5).

Tabela 5: Wyniki badania 1 skuteczności – Mobilizacja komórek CD34+ u pacjentów z NHL

Mediana liczby dni do osiągnięcia liczby ≥5 x 106 komórek CD34+/kg wynosiła 3 dni dla grupy Mozobila i nie podlegała ocenie dla grupy placebo. Tabela 6 przedstawia odsetek pacjentów, którzy osiągnęli ≥5 x 106 komórek CD34+/kg do dnia aferezy.

Tabela 6: Study 1 Efficacy Results – Proportion of Patients Who Achieved ≥5 x 106 CD34+ cells/kg by Apheresis Day in NHL Patients

W badaniu 2, 72% pacjentów z MM, którzy byli mobilizowani produktem Mozobil i G-CSF, zebrało ≥6 x 106 komórek CD34+/kg z krwi obwodowej w dwóch lub mniejszej liczbie sesji aferezy, w porównaniu z 34% pacjentów, którzy byli mobilizowani placebo i G-CSF (p <0.001). Inne wyniki mobilizacji komórek CD34+ były podobne (Tabela 7).

Tabela 7: Wyniki skuteczności badania 2 – Mobilizacja komórek CD34+ u pacjentów ze szpiczakiem mnogim

Mediana liczby dni do osiągnięcia liczby ≥6 x 106 komórek CD34+/kg wynosiła 1 dzień w grupie otrzymującej produkt Mozobil i 4 dni w grupie otrzymującej placebo. Tabela 8 przedstawia odsetek pacjentów, którzy osiągnęli ≥6 x 106 komórek CD34+/kg do dnia aferezy.

Tabela 8: Badanie 2 – odsetek pacjentów, którzy osiągnęli ≥6 x 106 komórek CD34+/kg do dnia aferezy u pacjentów z MM

Wiele czynników może wpływać na czas do zrostu i trwałość przeszczepu po przeszczepieniu komórek macierzystych. W przypadku pacjentów po przeszczepie w badaniach fazy 3, czas do zrastania się neutrofili i płytek krwi oraz trwałość przeszczepu były podobne we wszystkich grupach leczenia.

.