Mitogeny są ważne w badaniach nad rakiem ze względu na ich wpływ na cykl komórkowy. Rak jest częściowo zdefiniowany przez brak, lub niepowodzenie, kontroli w cyklu komórkowym. Jest to zazwyczaj połączenie dwóch nieprawidłowości: po pierwsze, komórki nowotworowe tracą swoją zależność od mitogenów. Po drugie, komórki nowotworowe są odporne na antymitogeny.
Niezależność od mitogenówEdit
Raczej niż wymagają endogennych lub zewnętrznych mitogenów do kontynuowania cyklu komórkowego, komórki nowotworowe są w stanie rosnąć, przetrwać i replikować się bez mitogenów. Komórki nowotworowe mogą tracić swoją zależność od zewnętrznych mitogenów przez różne ścieżki.
Po pierwsze, komórki nowotworowe mogą produkować swoje własne mitogeny, termin zwany autokrynną stymulacją. Może to skutkować śmiertelną pętlą dodatniego sprzężenia zwrotnego – komórki nowotworowe produkują własne mitogeny, które stymulują więcej komórek nowotworowych do replikacji, które następnie mogą produkować jeszcze więcej mitogenów. Na przykład, rozważmy jeden z najwcześniej zidentyfikowanych onkogenów, p28sis z wirusa mięsaka sromu (simian sarcoma virus), który powoduje nowotworzenie u zwierzęcia-gospodarza. Naukowcy odkryli, że p28sis ma niemal identyczną sekwencję aminokwasów jak ludzki płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF). Tak więc, guzy utworzone przez wirus mięsaka sromu nie są już zależne od wahań PDGF, który kontroluje wzrost komórek; zamiast tego, mogą one produkować własne mitogeny w postaci p28sis. Przy wystarczającej aktywności p28sis, komórki mogą proliferować bez ograniczeń, co prowadzi do raka.
Po drugie, komórki nowotworowe mogą mieć zmutowane receptory powierzchni komórki dla mitogenów. Domena kinazy białkowej znaleźć na mitogennych receptorów jest często hiperaktywowany w komórkach nowotworowych, pozostając włączony nawet w przypadku braku zewnętrznych mitogenów. Dodatkowo, niektóre nowotwory są związane z nadprodukcją receptorów mitogennych na powierzchni komórek. W przypadku takiej mutacji komórki są stymulowane do podziału przez nienormalnie niski poziom mitogenów. Jednym z takich przykładów jest HER2, receptorowa kinaza tyrozynowa, która reaguje na mitogen EGF. Nadekspresja HER2 jest powszechna w 15-30% raków piersi, co pozwala na postęp cyklu komórkowego nawet przy bardzo niskich stężeniach EGF. Nadekspresja aktywności kinazy w tych komórkach wspomaga ich proliferację. Są one znane jako hormonozależne raki piersi, ponieważ aktywacja kinazy w tych nowotworach jest związana z ekspozycją zarówno na czynniki wzrostu, jak i estradiol.
Po trzecie, efektory downstream sygnalizacji mitogennej są często zmutowane w komórkach nowotworowych. Ważnym szlakiem sygnalizacji mitogennej u ludzi jest szlak Ras-Raf-MAPK. Sygnalizacja mitogenna normalnie aktywuje Ras, GTPazę, która następnie aktywuje resztę szlaku MAPK, ostatecznie wyrażając białka, które stymulują progresję cyklu komórkowego. Jest prawdopodobne, że większość, jeśli nie wszystkie nowotwory mają jakąś mutację w szlaku Ras-Raf-MAPK, najczęściej w Ras. Mutacje te pozwalają na konstytutywną aktywację szlaku, niezależnie od obecności mitogenów.
Oporność na antymitogenyEdit
Proliferacja komórek jest często regulowana nie tylko przez zewnętrzne mitogeny, ale również przez antymitogeny, które hamują progresję cyklu komórkowego powyżej G1. W normalnych komórkach sygnalizacja antymitogenna jest wynikiem uszkodzenia DNA, co zapobiega replikacji i podziałowi komórek. Komórki nowotworowe, które są oporne na antymitogeny, pozwalają, aby cykl komórkowy posuwał się do przodu, gdy powinien być uniemożliwiony przez jakiś mechanizm antymitogenny. Ta oporność na antymitogeny może wynikać po prostu z nadmiernej stymulacji przez pozytywne mitogeny. W innych przypadkach, komórki nowotworowe posiadają mutacje utraty funkcji w jakiejś części szlaku antymitogennego. Na przykład, rozważmy dobrze znany antymitogen, transformujący czynnik wzrostu (TGF-𝝱). TGF-𝝱 działa poprzez wiązanie się z receptorami na powierzchni komórek i aktywację białek regulacyjnych genu Smad. Białka Smad powodują następnie wzrost p15, który hamuje cyklinę D1 i zapobiega progresji cyklu komórkowego. W wielu nowotworach występuje mutacja utraty funkcji w białkach Smad, negując w ten sposób cały szlak antymitogenny.
Wymagane wiele mutacjiEdit
Nie tylko jedna, ale wiele mutacji mitogennych jest wymaganych dla nowotworów do proliferacji. Ogólnie rzecz biorąc, liczne mutacje w różnych podsystemach (gen onkogenu i gen supresorowy nowotworu) są najbardziej skuteczne w powodowaniu raka. Na przykład mutacja, która hiperaktywuje onkogen Ras i inna, która inaktywuje supresor nowotworu pRb, jest o wiele bardziej nowotworowa niż każde z tych białek osobno. Normalne komórki mają białka apoptotyczne, które odpowiadają na nadmierną stymulację mitogennych szlaków sygnałowych poprzez wyzwalanie śmierci komórki lub starzenia się. To generalnie zapobiega powstawaniu raka z pojedynczej mutacji onkogennej. W komórkach nowotworowych, jest ogólnie inna mutacja, która hamuje białka apoptotyczne, jak również, tłumiąc odpowiedzi stresowej hiperproliferacji.
.