FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Endogenne estrogeny są w dużej mierze odpowiedzialne za rozwój i utrzymanie żeńskiego układu rozrodczego i drugorzędowych cech płciowych. Chociaż krążące estrogeny istnieją w dynamicznej równowadze przemian metabolicznych, estradiol jest głównym estrogenem wewnątrzkomórkowym człowieka i jest znacznie silniejszy niż jego metabolity, estron i estriol, na poziomie receptora.

Głównym źródłem estrogenów u dorosłych kobiet w normalnych cyklach jest pęcherzyk jajnikowy, który wydziela od 70 do 500 mcg estradiolu dziennie, w zależności od fazy cyklu miesiączkowego. Po menopauzie większość endogennych estrogenów wytwarzana jest przez konwersję androstenedionu, wydzielanego przez korę nadnerczy, do estronu przez tkanki obwodowe. Tak więc, estron i forma sprzężona z siarczanem, siarczan estronu, są najobficiej krążącymi estrogenami u kobiet po menopauzie.

Estrogeny działają poprzez wiązanie się z receptorami jądrowymi w tkankach reagujących na estrogeny. Do tej pory, dwa receptory estrogenów zostały zidentyfikowane. Te różnią się w proporcji od tkanki do tkanki.

Krążące estrogeny modulują wydzielanie przysadki gonadotropin, hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) poprzez mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego. Estrogeny działają w celu zmniejszenia theelevated poziomów tych hormonów widzianych w postmenopauzalnych women.

Progestin związki zwiększają różnicowanie komórkowe igenerally przeciwstawić działania estrogenów poprzez zmniejszenie receptorów estrogenowychlevels, zwiększenie lokalnego metabolizmu estrogenów do mniej aktywnych metabolitów, orinducing produktów genowych, które blunt odpowiedzi komórkowych do estrogenów. Progestyny wywierają swoje działanie w komórkach docelowych poprzez wiązanie się ze specyficznymi receptorami progesteronowymi, które współdziałają z elementami odpowiedzi na progesteron w genach docelowych. Receptory progesteronowe zostały zidentyfikowane w żeńskim układzie rozrodczym, piersi, przysadce mózgowej, podwzgórzu i ośrodkowym układzie nerwowym. Progestyny wywołują zmiany w endometrium podobne do tych, jakie wywołuje naturalnie występujący hormon progesteron.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Estradiol jest dobrze wchłaniany przez przewód pokarmowy. Po doustnym podaniu estradiolu i norethindrone acetatetable, szczytowe stężenie estradiolu w osoczu osiągane jest powoli w ciągu 5 do 8 godzin.Po podaniu doustnym estradiol jest w znacznym stopniu metabolizowany (efekt pierwszego przejścia) do siarczanu toestronu, z mniejszymi ilościami innych sprzężonych i niesprzężonych estrogenów. Po podaniu doustnym octan noretindronu jest szybko wchłaniany i przekształcany do noretindronu. Ulega on metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie i innych narządach jelitowych, a szczytowe stężenie w osoczu osiąga w ciągu 0,5 do 1,5 godziny po podaniu estradiolu i noretindronu octanu w postaci tabletek. Biodostępność estradiolu i noretyndronu po podaniu estradiolu i octanu noretyndronu w dawce 1 mg/0,5 mg wynosi odpowiednio 53% i 100% w porównaniu do roztworu doustnego złożonego.Podanie estradiolu i octanu noretyndronu w dawce 1 mg/0,5 mg z pokarmem nie zmieniało biodostępności estradiolu, chociaż obserwowano zwiększenie AUC0-72 o 19% i zmniejszenie Cmax o 36% dla noretyndronu.

Parametry farmakokinetyczne estradiolu (E2), estronu (E1) i noretyndronu (NET) po podaniu doustnym 1 tabletki (tabletek) estradiolu i octanu noretyndronu w dawce 1 mg/0,5 mg lub 2 tabletek (tabletek) estradiolu i octanu noretyndronu w dawce 0,5 mg/0,1 mg zdrowym kobietom po menopauzie przedstawiono w tabeli 1.

TABELA 1: PARAMETRY FARMAKOKINETYCZNE PO PODANIU 1 TABLETKI ESTRADIOLU I OCTANU NORETYNDRONU O MOCY 1 MG/0,5 MG LUB 2 TABLETEK ESTRADIOLU I OCTANU NORETYNDRONU O MOCY 0.5 MG/0,1 MG TO HEALTHY POSTMENOPAUSALWOMEN

	1 x Estradiol and Norethindrone Acetate 1 mg/0.5 mg (n=24) Mean* (%CV)†	2 x Estradiol and Norethindrone Acetate 0.5 mg/0.1 mg (n=24) Mean* (%CV)†
Estradiol‡ (E2)
AUC0-t (pg/mL*h)	766.5 (48)	697,3 (53)
Cmax (pg/mL)	26.8 (36)	26,5 (37)
tmax (h): mediana (zakres)	6,0 (0,5-16,0)	6,5 (0,5-16.0)
t½(h)§	14,0ś(29)	14,5# (27)
Estrone‡ (E1)
AUC0-t (pg/mL*h)	4469.1 (48)	4506,4 (44)
Cmax (pg/mL)	195,5 (37)	199,5 (30)
tmax (h): mediana (zakres)	6.02 (1,0-9,0)	6,0 (2,0-9,0)
t½ (h)§	10,7 (44)Þ	11.8 (25)Þ
Norethindrone (NET)
AUC0-t (pg/mL*h)	21043 (41)	8407 (43)
Cmax (pg/mL)	5249.5 (47)	2375,4 (41)
tmax (h) : mediana (zakres)	0,7 (0,7-1,25)	0,8 (0,7-1,3)
t½ (h)	9,8 (32)β	11.4 (36)a
AUC = pole powierzchni pod krzywą, 0 – ostatnia policzalna próbka,C = maksymalne stężenie w osoczu, t = czas przy maksymalnym stężeniu w osoczu, t ½= okres półtrwania * średnia geometryczna †geometryczny % współczynnik zmienności ‡ dane wyjściowe nieskorygowane § dane wyjściowe nieskorygowane śn=18 #n=16 Þn=13 βn=22 an=21

Po podawaniu ciągłym razestradiolu i octanu norethindrone w dawce 1 mg/0. 5 mg.5 mg, poziom estradiolu, estronu i noretyndronu w surowicy osiągnął stan stacjonarny w ciągu dwóch tygodni z akumulacją od 33 do 47% powyżej poziomu po podaniu pojedynczej dawki.Nieskorygowane krążące poziomy E2, E1 i NET podczas leczenia octanem estradiolu i noretyndronu w dawce 1 mg/0,5 mg w stanie stacjonarnym (dawkowanie w czasie 0) przedstawiono na rycinach 1a i 1b.

Rycina 1a: Levels of Estradiol and Estrone atSteady-State During Continuous Dosing with Estradiol and Norethindrone Acetate1 mg /0.5 mg (n=24 )

Figure 1b : Levels of Norethindrone at Steady-StateDuring Continuous Dosing with Estradiol and Norethindrone Acetate 1 mg /0.5 mg(n=24 )

Distribution

Rozkład egzogennych estrogenów jest podobny do rozkładu estrogenów endogennych. Estrogeny są szeroko rozpowszechnione w organizmie iare ogólnie znaleźć w wyższych stężeniach w narządach docelowych hormonów płciowych.Estradiol krąży we krwi związane z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) (37%) i do albuminy (61%), podczas gdy tylko około 1 do 2% jest niezwiązany.Norethindrone również wiąże się w podobnym stopniu z SHBG (36%) i albuminami (61%).

Metabolizm

Estradiol

Ekstrogeny egzogenne są metabolizowane w taki sam sposób jak estrogeny endogenne. Krążące estrogeny znajdują się w dynamicznej równowadze przemian metabolicznych. Przemiany te zachodzą głównie w wątrobie. Estradiol jest odwracalnie przekształcany do estronu, a oba mogą być przekształcane do estriolu, który jest głównym metabolitem moczu. Estrogeny podlegają również recyrkulacji wewnątrzwątrobowej poprzez koniugację siarczanów i glukuronidów w wątrobie, wydzielanie żółciowe koniugatów do jelita oraz hydrolizę w jelicie, a następnie wchłanianie zwrotne. U kobiet po menopauzie znaczna część krążących estrogenów występuje w postaci koniugatów siarczanowych, zwłaszcza siarczanu estronu, który służy jako krążący rezerwuar do tworzenia bardziej aktywnych estrogenów.

Octan noretindronu

Najważniejszymi metabolitami noretindronu są izomery 5α- dihydro-noretindronu i tetrahydro-noretindronu, które są wydalane głównie z moczem w postaci koniugatów siarczanowych lub glukuronidowych.

Wydalanie

Estradiol, estron i estriol są wydalane z moczem wraz z koniugatami glukuronidu i siarczanu. Okres półtrwania estradiolu po podaniu pojedynczej dawki estradiolu i octanu noretyndronu w dawce 1 mg/0,5 mg wynosi 12 do 14 godzin. Końcowy okres półtrwania noretyndronu wynosi około 8 do 11 godzin.

Specjalne populacje

Nie prowadzono badań farmakokinetycznych w specjalnych populacjach, w tym u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Interakcje lekowe

Kolejne podawanie estradiolu z octanem noretyndronu nie wywiera żadnego widocznego wpływu na farmakokinetykę noretyndronu.Podobnie, nie stwierdzono istotnej interakcji noretyndronu na farmakokinetykę estradiolu w zakresie dawek NETA badanych w badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki.

Badania in vitro i in vivo wykazały, że estrogeny są metabolizowane częściowo przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4).Dlatego też induktory lub inhibitory CYP3A4 mogą wpływać na metabolizm estrogenów. Substancje indukujące CYP3A4, takie jak preparaty dziurawca zwyczajnego (Hypericumperforatum), fenobarbital, karbamazepina i ryfampina mogą zmniejszać stężenie estrogenów w plazmie, co może prowadzić do zmniejszenia efektu terapeutycznego i (lub) zmiany profilu krwawienia z macicy. Inhibitory CYP3A4, takie jak erytromycyna, klarytromycyna, ketokonazol, itrakonazol, rytonawir i sok grejpfrutowy mogą zwiększać stężenie estrogenów w osoczu i powodować działania niepożądane.

Badania kliniczne

Wpływ na objawy naczynioruchowe

W 12-tygodniowym randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 92 uczestników, estradiol i octan noretindronu w dawce 1 mg/0,5 mg porównywano z estradiolem w dawce 1 mg/0,5 mg oraz z placebo. Średnia liczba i natężenie uderzeń gorąca były istotnie zmniejszone od linii podstawowej do 4 i 12 tygodnia zarówno w grupie estradiolu i octanu noretyndronu w dawce 1 mg/0,5 mg, jak i w grupie estradiolu w dawce 1 mg w porównaniu z placebo (patrz Rycina 2).

Rycina 2 : Średnia tygodniowa liczba umiarkowanych i silnych uderzeń gorąca w 12-tygodniowym badaniu

W badaniu przeprowadzonym w Europie łącznie 577 kobiet po menopauzie przydzielono losowo do grupy otrzymującej estradiol i octan norandronu w dawce 0.5 mg/0,1 mg, 0,5 mg E2/0,25 mg NETA lub placebo przez 24 tygodnie leczenia. Średnia liczba i nasilenie uderzeń gorąca były istotnie zmniejszone w 4. i 12. tygodniu w grupach estradiolu i octanu noretyndronu w dawce 0,5 mg/0,1 mg (patrz Rycina 3) i 0,5 mg E2/0,25 mg NETA w porównaniu z placebo.

Wykres 3: Średnia liczba umiarkowanych do ciężkich uderzeń gorąca w tygodniach od 0 do 12

Wpływ na endometrium

Estradiol i octan noretindronu w dawce 1 mg/0.5 mg zmniejszały częstość występowania hiperplazji endometrium wywołanej estrogenami w ciągu 1 roku w randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym. Do badania włączono 1176 uczestniczek, które przydzielono do jednego z 4 ramion: 1 mg estradiolu bez opozycji (n=296), 1 mg E2 + 0,1 mgNETA (n=294), 1 mg E2 + 0,25 mg NETA (n=291) oraz estradiol i octan noretindronu 1 mg/0,5 mg (n=295). Na koniec badania dostępne były wyniki biopsji endometrium dla 988 uczestniczek. Wyniki w ramieniu z estradiolem w dawce 1 mg w porównaniu z estradiolem i octanem noretyndronu w dawce 1 mg/0,5 mg przedstawiono w Tabeli 2.

TABELA 2: INCIDENCE OF ENDOMETRIAL HYPERPLASIA WITHUNOPPOSED ESTRADIOL AND ESTRADIOL AND NORETHINDRONE ACETATE 1 MG/0.5 MG IN A12- MONTH STUDY

	1 mg E2 (n=296	Estradiol and Norethindrone Acetate 1 mg E2/0.50mg NETA (n=295)	1 mg E2/0,25 mg NETA (n=291)	1 mg E2/0,1 mg NETA (n=294)
Nr. uczestniczek z oceną histologiczną na koniec badania	247	241	251	249
Liczba (%) uczestniczek z hiperplazją endometrium na koniec badania	36 (14,6%)	1 (0.4%)	1 (0,4%)	2 (0,8%)

Effects On Uterine Bleeding Or Spotting

W początkowych miesiącach leczenia podczas stosowania estradiolu i octanu noretyndronu w dawce 1 mg/0,5 mg występowały nieregularne krwawienia lub plamienia. Jednak krwawienia z czasem zmniejszały się, a po 12 miesiącach leczenia estradiolem i octanem noretyndronu w dawce 1 mg/0,5 mg u około 86% kobiet występowała amenorrheia (patrz Rycina 4).

Rycina 4: Pacjentki leczone estradiolem i octanem noretyndronu w dawce 1 mg/0.5 mg ze skumulowaną amenorrhea w czasiePercentage of Women with no Bleeding or Spotting at any Cycle Through Cycle 13 Intentto Treat Population, LOCF

Uwaga: Przedstawiono odsetek pacjentek, u których wystąpiła amenorrheia w danym cyklu oraz w cyklu 13. W przypadku braku danych przenoszono wartość krwawienia z ostatniego zgłoszonego dnia (LOCF).

W badaniu klinicznym z zastosowaniem estradiolu i octanu norethindronu w dawce 0,5 mg/0,1 mg, u 88% kobiet wystąpiła amenorrheia po 6 miesiącach leczenia (patrz rycina 5).

Rycina 5 : Pacjentki leczone estradiolem i octanem norethindronu w dawce 0.5 mg /0,1 mg ze skumulowaną amenorrhea w czasiePercentage of Women with no Bleeding or Spotting at any Cycle Through Cycle 6, Intentto Treat Population, LOCF

Effects On Bone Mineral Density

Wyniki dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, uzupełnianych wapniem (500 do 1000 mg/dobę), kontrolowanych placebo, dwuletnich badań klinicznych wykazały, że estradiol i octan norethindronu w dawce 1 mg/0.5 mg i estradiol 0,5 mg są skuteczne w zapobieganiu utracie masy kostnej u kobiet po menopauzie.Chociaż estradiol i octan norethindrone 0,5 mg/0,1 mg nie były bezpośrednio badane w tych badaniach, badanie amerykańskie wykazało, że dodanie NETA do estradiolu wzmacnia wpływ na BMD, dlatego zmiany BMD oczekiwane po leczeniu estradiolem i octanem norethindrone 0,5 mg/0.1 mg powinna być co najmniej tak duża, jak obserwowana dla estradiolu 0,5 mg. Do badania włączono 462 kobiety po menopauzie z nienaruszoną macicą i wyjściowymi wartościami BMD dla kręgosłupa lędźwiowego w zakresie 2 odchyleń standardowych od średniej u zdrowych młodych kobiet. W badaniu amerykańskim 327 kobiet po menopauzie (średni czas od menopauzy 2,5 do 3,1 roku) w średnim wieku 53 lat randomizowano do 7 grup (0,25, 0,5 mg i 1 mg samego estradiolu, 1 mg estradiolu z octanem noretindronu 0,25 mg, 1 mgestradiol z octanem noretindronu 0,5 mg i 2 mg estradiolu z octanem noretindronu 1 m oraz placebo). W badaniu europejskim (badanie EU) 135 kobiet po menopauzie (średni czas od menopauzy 8,4 do 9,3 lat) w średnim wieku 58 lat zostało poddanych randomizacji do dawki 1 mg estradiolu z octanem noretindronu 0,25 mg, 1 mg estradiolu z octanem noretindronu 0,5 mg oraz placebo. Około 58% i 67% osób poddanych randomizacji w obu badaniach klinicznych ukończyło oba badania kliniczne. BMD mierzono za pomocą dwuenergetycznej absorpcjometrii rentgenowskiej (DEXA).

Podsumowanie wyników porównujących estradiol i octan noretyndronu w dawce 1 mg/0,5 mg oraz estradiol w dawce 0,5 mg z placebo z dwóch badań profilaktycznych przedstawiono w tabeli 3.

TABELA 3: PROCENTOWA ZMIANA (ŚREDNIA ± SD) W GĘSTOŚCI MINERALNEJ KOŚCI (BMD) DLA ESTRADIOLU I OCTANU NORETHINDRONU 1 MG/0,5 MG I 0.5 MG E2(Intent to Treat Analys is , Last Observation Carried Forward)

	Próba amerykańska			Próba unijna
	Placebo (n=37)	0.5 mg E2* (n=31)	Estradiol i octan norethindronu 1 mg/0.5 mg (n=37)	Placebo (n=40)	Estradiol and Norethindrone Acetate 1 mg/0,5 mg (n=38)
Kręgosłup lędźwiowy	-2.1 ± 2.9	2.3 ± 2.8 †	3.8 ± 3.0†	-0.9 ± 4.0	5.4 ± 4.8†
Szyjka kości udowej	-2.3 ± 3.4	0.3 ± 2.9 ‡	1.8 ± 4.1†	-1.0 ± 4.6	0.7 ± 6.1
Trochanter kości udowej	-2.0 ± 4.3	1.7 ± 4.1 §	3.7 ± 4.3†	0,8 ± 6,9	6,3 ± 7,6 t
US = Stany Zjednoczone, EU = Europejski * Podczas gdy estradiolu i norethindronu octan 0.5 mg/0,1 mg nie były bezpośrednio badane w tych badaniach, badanie amerykańskie wykazało, że dodanie NETA do estradiolu wzmacnia wpływ na BMD, dlatego zmiany BMD oczekiwane po leczeniu estradiolem i octanem norethindronu 0.5 mg/0,1 mg powinny być co najmniej tak duże, jak obserwowane w przypadku estradiolu 0,5 mg. †istotnie (p < 0,001) różne od placebo ‡istotnie (p < 0,007) różne od placebo §istotnie (p < 0.002) różniąca się od placebo

Ogólna różnica w średniej procentowej zmianie BMD w kręgosłupie lędźwiowym w badaniu amerykańskim (1000 mg/dobę wapnia) pomiędzy estradiolem i octanem andnoretyndronu w dawce 1 mg/0,5 mg a placebo wynosiła 5,9%, a pomiędzy estradiolem w dawce 0,5 mg a placebo wynosiła 4,4%. W badaniu europejskim (500 mg/dobę wapnia), ogólna różnica w średniej procentowej zmianie BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa wynosiła 6,3%. Octan estradiolu i norethindronu w dawce 1 mg/0,5 mg oraz estradiol w dawce 0,5 mg zwiększały również BMD w szyjce i troczniku kości udowej w porównaniu z placebo.Zwiększenie BMD kręgosłupa lędźwiowego w amerykańskich i europejskich badaniach klinicznych z zastosowaniem octanu estradiolu i norethindronu w dawce 1 mg/0,5 mg oraz estradiolu w dawce 0,5 mg przedstawiono na rycinie 6.

Wykres 6: Procentowa zmiana gęstości mineralnej kości (BMD) ± SEM kręgosłupa lędźwiowego (L1-L4) dla estradiolu i octanu norethindronu w dawce 1 mg/0,5 mg oraz estradiolu w dawce 0.5 mg (Intent to Treat Analys is with LastObservation Carried Forward)

†Pomimo że estradiol i octan noretindronu 0,5 mg/0,1 mg nie były bezpośrednio badane w tych badaniach, badanie amerykańskie wykazało, że dodanie NETA do estradiolu zwiększa wpływ na BMD, dlatego zmiany BMD oczekiwane po leczeniu estradiolem i octanem noretindronu 0.5 mg/0,1 mg powinny być co najmniej tak duże, jak obserwowane w przypadku estradiolu w dawce 0,5 mg.

Wpływ na obrót kostny

Estradiol i octan noretindronu w dawce 1 mg/0,5 mg zmniejszyły stężenie markerów obrotu kostnego w surowicy i w moczu, z wyraźnym zmniejszeniem markerów resorpcji kości (np, telopeptyd kolagenu typu 1, pirydinolina, deoksypirydinolina) oraz w mniejszym stopniu markerów kościotworzenia (np. osteokalcyna, fosfataza alkaliczna specyficzna dla kości, C-końcowy propeptyd kolagenu typu 1). Tłumienie markerów obrotu kostnego było widoczne do 3 miesiąca i utrzymywało się przez 24-miesięczny okres leczenia.

Terapia estradiolem w dawce 0,5 mg powodowała zmniejszenie biochemicznych markerów resorpcji kości (pirydinolina w moczu, deoksypirydinolina w moczu) i tworzenia kości (swoista dla kości fosfataza alkaliczna) w porównaniu z placebo.Zmniejszenie to nastąpiło do 6 miesiąca leczenia, po czym poziomy te utrzymywały się przez 24 miesiące.

Women’s Health Initiative Studies

Badania WHI objęły łącznie 27 000 przeważnie zdrowych kobiet w okresie pomenopauzalnym w dwóch podbadaniach mających na celu ocenę ryzyka i korzyści wynikających ze stosowania albo samych skoniugowanych estrogenów doustnych (CE 0.625 mg na dzień) lub stosowania doustnych skoniugowanych estrogenów (CE 0,625 mg) plus octan medroksyprogesteronu (MPA 2,5 mg na dzień) w porównaniu z placebo w zapobieganiu niektórym chorobom przewlekłym. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania choroby wieńcowej (CHD) (zawał mięśnia sercowego bez ofiar śmiertelnych (MI), niemy zawał mięśnia sercowego i zgon z powodu CHD), a pierwszorzędowym niekorzystnym wynikiem badania był rak piersi. Wskaźnik globalny” obejmował najwcześniejsze wystąpienie CHD, inwazyjnego raka piersi, udaru mózgu, zatorowości płucnej (PE), raka endometrium, raka jelita grubego, złamania biodra lub zgonu z innej przyczyny. W badaniu nie oceniano wpływu CE lubCE/MPA na objawy menopauzalne.

Podsumowanie badania estrogen-plus-progestyna zostało wcześnie przerwane.Zgodnie z wcześniej zdefiniowaną zasadą przerwania badania, po średnio 5,2 roku obserwacji leczenia, zwiększone ryzyko raka piersi i zdarzeń sercowo-naczyniowych przekroczyło określone korzyści zawarte w „wskaźniku globalnym”. Bezwzględne nadwyżkowe ryzyko zdarzeń uwzględnionych w „indeksie globalnym” wynosiło 19 na 10 000 kobiet-rok (RR 1,15, 95% nCI 1,03-1,28).

Dla tych wyników uwzględnionych w „indeksie globalnym” WHI, które osiągnęły istotność statystyczną po 5.6 lat obserwacji, bezwzględne ryzyko nadwyżki na 10 000 kobiet-rok w grupie leczonej CE/MPA wynosiło 6 zdarzeń CHD, 7 udarów, 10 ZP i 8 inwazyjnych raków piersi, natomiast bezwzględne zmniejszenie ryzyka na 10 000 kobiet-rok wynosiło 7 raków jelita grubego i 5 złamań biodra. (Patrz ostrzeżenia w ramce, ostrzeżenia i zalecenia.)

Wyniki badania estrogen-plus-progestyna, które obejmowało 16 608 kobiet (średni wiek 63 lata, zakres od 50 do 79; 83,9% rasy białej, 6.8% Black, 5,4% Hispanic, 3,9% Other) są przedstawione w Tabeli 4 poniżej:

TABELA 4 : RYZYKO RELATYWNE I ABSOLUTNE WYSTĘPUJĄCE W SUBBADANIU ESTROGEN-PLUS-PROGESTYNA U KOBIET W ŚREDNIM OKRESIE 5.6 YEARS*

Event	Relative Risk CE/MPA vs. Placebo (95% nCI†)	CE/MPA n = 8,506	Placebo n = 8,102
		Absolute Risk per 10,000 Women-Years
CHD events	1.24 (1,00-1,54)	39	33
Non-fatal MI	1,28 (1,00-1.63)	31	25
Zgon z powodu CHD	1,10 (0,70-1,75)	8	8
Wszystkie udary	1.31 (1,02-1,68)	31	24
Udar niedokrwienny	1,44 (1.09-1,90)	26	18
Zakrzepica żył głębokich	1,95 (1,43-2.67)	26	13
Zatorowość płucna	2.13 (1.45-3.11)	18	8
Inwazyjny rak piersi	1.24 (1,01-1,54)	41	33
Inwazyjny rak jelita grubego	0.56 (0,38-0,81)	9	16
Rak endometrium	0,81 (0,48-1.36)	6	7
Rak szyjki macicy	1,44 (0,47-4,42)	2	1
Złamanie biodra	0,67 (0,47-0.96)	11	16
Złamania kręgosłupa	0,65 (0,46-0,92)	11	17
Złamania dolnej części ramienia/nadgarstka	0.71 (0,59-0,85)	44	62
Złamania całkowite	0,76 (0,69-0.83)	152	199
*Wyniki oparto na centralnie ocenianych danych.Dane dotyczące śmiertelności nie były częścią ocenianych danych; jednak dane z 5,2-letniej obserwacji nie wykazały różnicy między grupami pod względem śmiertelności z wszystkich przyczyn (RR 0,98, 95% nCI 0,82-1,18). †Nominalne przedziały ufności nieskorygowane o wielokrotne spojrzenia i wielokrotne porównania. ‡Obejmuje raka piersi z przerzutami i bez przerzutów, z wyjątkiem raka piersi insitu.

Podbadanie z zastosowaniem samego estrogenu również przerwano przedwcześnie z powodu zaobserwowania zwiększonego ryzyka udaru mózgu i uznano, że nie uzyska się dalszych informacji na temat ryzyka i korzyści związanych ze stosowaniem samego estrogenu w odniesieniu do wcześniej określonych pierwotnych punktów końcowych. Wyniki podbadania z zastosowaniem samych estrogenów, do którego włączono 10 739 kobiet (średni wiek 63 lata, zakres od 50 do 79 lat; 75,3% rasy białej, 15,1% rasy czarnej, 6,1% rasy hiszpańskiej, 3,6% rasy innej), po średnim okresie obserwacji wynoszącym 6,8 roku, przedstawiono w tabeli 5 poniżej.

TABELA 5 : RYZYKO RELATYWNE I ABSOLUTNE WYSTĘPUJĄCE W SUBBADANIU TEESTROGENU-ALONU W BADANIU WHI*

Event	Relative Risk CE vs.Placebo (95% nCI* )	CE n = 5,310	Placebo n = 5,429
		Absolute Risk per 10,000 Women-Years
CHD events† Non-fatal MI† CHD death†	0.95 (0.79-1.16)	53	56
	0.91 (0.731.14)	40	43
	1.01 (0.711.43)	16	16
Stroke‡	1.39 (1.101.77)	44	32
Zakrzepica żył głębokich†,§	1.47 (1.062.06)	23	15
Zatorowość płucna‡	1.37 (0.90-2.07)	14	10
Inwazyjny rak piersi‡	0,80 (0,621.04)	28	34
Rak jelita grubego‡	1,08 (0,751,55)	17	16
Złamanie biodra‡	0,61 (0,410.91)	11	17
Złamania kręgosłupa‡,§	0,62 (0,420,93)	11	17
Złamania całkowite‡,§	0.70 (0.630.79)	139	195
Śmierć z innych przyczyn‡,Ś	1.08 (0.881.32)	53	50
Śmiertelność ogólna‡,§	1.04 (0.881.22)	81	78
Global Index‡,#	1.01 (0.911.12)	192	190
*Nominalne przedziały ufności nieskorygowane o wielokrotne spojrzenia i wielokrotne porównania. †Wyniki oparte są na centralnie ocenianych danych dla średniej obserwacji wynoszącej 7,1 roku. Wyniki oparte są na średniej obserwacji wynoszącej 6,8 roku. #Podzbiór zdarzeń połączono w „indeksie globalnym”, zdefiniowanym jako najwcześniejsze wystąpienie zdarzeń CHD, inwazyjnego raka piersi, udaru, zatorowości płucnej, raka jelita grubego, złamania biodra lub zgonu z innych przyczyn.

Dla tych wyników zawartych w „globalnym indeksie” WHI, które osiągnęły istotność statystyczną, bezwzględne nadwyżkowe ryzyko na 10 000 kobieto-lat w grupie leczonej estrogenami było o 12 udarów więcej, podczas gdy bezwzględne zmniejszenie ryzyka na 10 000 kobieto-lat było o sześć mniej złamań biodra.Bezwzględne nadwyżkowe ryzyko zdarzeń zawartych w „globalnym indeksie” było nieistotne dwa zdarzenia na 10 000 kobieto-lat. Nie stwierdzono różnicy między grupami pod względem śmiertelności z wszystkich przyczyn. (Patrz ostrzeżenia zawarte w ramce, ostrzeżenia i zalecenia.)

W ostatecznych wynikach dotyczących zdarzeń CHD w podbadaniu z zastosowaniem samych estrogenów, po średnim okresie obserwacji wynoszącym 7,1 roku, nie stwierdzono różnicy w zakresie pierwotnych zdarzeń CHD (zawał serca bez zgonu, niemy zawał serca i zgon z powodu CHD) u kobiet otrzymujących same CE w porównaniu z placebo (patrz TABELA 5).

Women’s Health Initiative Memory Study

Badanie WHI z zastosowaniem estrogenu i progestyny Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) objęło 4532 przeważnie zdrowe kobiety w wieku 65 lat i starsze (47% w wieku 65-69 lat, 35% w wieku 70-74 lat, 18% w wieku 75 lat i starsze) w celu oceny wpływu CE 0.625 mg plus MPA 2,5 mg na dobę na częstość występowania prawdopodobnej demencji (wynik pierwotny) w porównaniu z placebo.

Po średniej obserwacji trwającej cztery lata, u 40 kobiet w grupie estrogen-plus-progestyna (45 na 10 000 kobietolat) i 21 w grupie placebo (22 na 10 000 kobietolat) zdiagnozowano prawdopodobną demencję. Ryzyko względne prawdopodobnej demencji w grupie stosującej terapię hormonalną wynosiło 2,05 (95% CI,1,21-3,48) w porównaniu z placebo. Nie wiadomo, czy wyniki te dotyczą młodszych kobiet po menopauzie. (Patrz: OSTRZEŻENIA POKREŚLONE, Ryzyko sercowo-naczyniowe i inne, OSTRZEŻENIA, Demencja i PRZECIWWSKAZANIA, Geriatria.)

Badanie WHIMS z zastosowaniem samych estrogenów, będące częścią badania WHI, objęło 2947 przeważnie zdrowych kobiet po menopauzie w wieku 65 lat i starszych (45% w wieku 65-69 lat, 36% w wieku 70-74 lat, 19% w wieku 75 lat i starszych) w celu oceny wpływu skoniugowanych estrogenów (CE 0.625 mg) na częstość występowania prawdopodobnej demencji (wynik pierwotny) w porównaniu z placebo.

Po średniej obserwacji trwającej 5,2 roku, u 28 kobiet w grupie otrzymującej same estrogeny (37 na 10 000 kobiet-rok) i 19 w grupie placebo (25 na 10 000 kobiet-rok) zdiagnozowano prawdopodobną demencję. Ryzyko względne prawdopodobnej demencji w grupie otrzymującej same estrogeny wynosiło 1,49 (95% CI 0,83- 2,66) w porównaniu z placebo.

Gdy dane z obu populacji połączono zgodnie z protokołem WHIMS, zgłoszone całkowite ryzyko względne prawdopodobnej demencji wynosiło 1,76 (95% CI 1,19-2,60). Różnice między grupami stały się widoczne w pierwszym roku leczenia. Nie wiadomo, czy wyniki te odnoszą się do młodszych kobiet po menopauzie. (Patrz OSTRZEŻENIA zawarte w ramce, OSTRZEŻENIA, Demencja i PRZECIWWSKAZANIA, Stosowanie w pediatrii.)

.