Jackson’s nagrywania kariery podobno rozpoczął się na odwagę, aby wprowadzić 1964 konkurs talentów w Harlem nightclub Smalls Paradise, który wygrała. Chociaż po raz pierwszy nagrała dla MGM Records w 1970 roku, wkrótce opuściła tę wytwórnię i rozpoczęła długą współpracę z nowojorską wytwórnią Spring Records. Pracując z producentem wytwórni, Raefordem Geraldem, jej pierwszym singlem na liście przebojów był zwodniczo zatytułowany „A Child of God (It’s Hard to Believe)” z 1971 roku, który osiągnął numer 22 na liście przebojów R&B. W 1972, Jackson miał jej pierwszy R&B Top Ten singiel z kontynuacją, „Ask Me What You Want”, który również osiągnął pop Top 30, następnie „My Man, A Sweet Man” osiągnął nr 7 R&B i 50 na UK Singles Chart; wszystkie trzy piosenki były współtworzone przez Jacksona. „My Man, A Sweet Man” składa się z północnego soulu jak jej nagranie z 1976 „A House for Sale”. W następnym roku przyniósł jej trzeci US R&B top ten hit, „It Hurts So Good,” który był nr 3 na R&B listy przebojów i nr 24 na US Billboard Hot 100 pop chart. Singiel został przedstawiony na albumie o tej samej nazwie i w filmie blaxploitation Cleopatra Jones.

W 1974 roku, wydała album Caught Up, który wprowadził jej innowacyjny styl raunchy słów mówionych. Wyróżniającym się wydawnictwem była jej wersja milionowego bestsellera Luthera Ingrama, „(If Loving You Is Wrong) I Don’t Want to Be Right”, za którą otrzymała dwie nominacje do nagrody Grammy. W tym czasie zmieniła już producentów i pracowała wyłącznie z Bradem Shapiro, który był zaangażowany w prace nad „It Hurts So Good” i „Love Doctor”. Pracując w Muscle Shoals Studio w Alabamie z renomowaną Muscle Shoals Rhythm Section, kontynuowała nagrywanie większości swojego materiału dla Spring tam, włączając w to kolejny album, Still Caught Up. Przez następne dziesięć lat, Jackson miała ciąg udanych albumów i liczne wejścia na listy przebojów R&B, największym z nich była jej wersja z 1977 roku hitu country Merle Haggarda „If You’re Not Back in Love By Monday”. Po tym singlu nastąpiło wiele innych, w tym jej wersja piosenki Boney M., dyskotekowy singiel „Never Change Lovers in the Middle of The Night”. Ten singiel osiągnął szczyt na nr 33 na Black Singles chart w 1979.

Jackson nagrał album w 1979 z Isaac Hayes nazwie „Royal Rappin’s” i tego samego roku zobaczył ją wydać podwójny album, „Live And Uncensored”, nagrany w koncercie w Los Angeles venue, The Roxy i „Live and Outrageous” w Atlanta’s Mr. V’s Figure8. Jackson również utworzył i wyprodukował grupę Facts of Life. Mieli duży hit w 1976 roku z „Sometimes” (#3 R&B, nr 31 Pop). Jackson znalazła się bez wytwórni, kiedy Spring zamknęła się w 1984, ale w 1986, podpisała z Jive Records w umowie, która wyprodukowała cztery albumy i doprowadziła do dalszych R&B Top Ten hitów z „Hot! Wild! Unrestricted! Crazy Love” i „Love Is a Dangerous Game”. W 1985 roku pojawiła się w utworze Eltona Johna, „Act Of War”, który był hitem Top 40 w Wielkiej Brytanii, ale nie wszedł na listy przebojów w USA. W 1991, napisała, wyprodukowała i zagrała w udanej sztuce objazdowej „Young Man, Older Woman”, opartej na jej albumie o tym samym tytule dla Jive. 24 listopada 1994 roku, Jackson pojawiła się w dziękczynnym odcinku Feast or Famine Martina jako Florine. W 2000 roku, jej głos pojawił się w „Am I Wrong” Etienne de Crécy, samplowany z jej występu w „(If Loving You Is Wrong) I Don’t Want to Be Right”.

Jackson często pojawiała się na listach „najgorszych w historii” za jej okładki albumów. E.S.P. (Extra Sexual Persuasion) przedstawia Jacksona patrzącego w kryształową kulę, która podkreśla jej dekolt; Back to the S**t! przedstawia Jacksona siedzącego na toalecie, gdzie jest sugerowane, że ona defekuje.

Jackson teraz prowadzi swoją własną wytwórnię płytową, Weird Wreckuds. Po długiej przerwie od nagrywania, wydała swój album 2001, Nie dla Kościoła Folk, który oznaczał powrót do jej stylu z Miejskim współczesnym dźwiękiem. Na albumie znalazły się single „Butt-A-Cize” i „Leave Me Alone”. Album zawiera również współpracę z raperem Da Brat na piosence „In My Life”. Jackson miała swój własny program radiowy w Dallas, Texas przez 13 lat. Nadając zdalnie z jej domu w Atlancie, Georgia, Jackson pracował w popołudniowym drive-time od 3-6 pm na KKDA 730 AM, do 6 stycznia 2012.

W 2006, pięć z najlepiej sprzedających się albumów Jacksona – Millie Jackson (1972), It Hurts So Good (1973), Caught Up (1974), Still Caught Up (1975), i Feelin’ Bitchy (1977) – zostały cyfrowo zremasterowane i wydane na CD z bonusowymi utworami. Wszystkie z Jacksona Spring Records-era albumy są dostępne od Ace Records w Wielkiej Brytanii. An Imitation of Love został ponownie wydany na CD w 2013 roku przez wytwórnię Funkytowngrooves w zremasterowanej, rozszerzonej edycji. Inne albumy wydane w wytwórniach Jive i Ichiban pozostają niedostępne, choć niektóre z tych utworów pojawiają się na kompilacyjnych płytach CD. 6 lutego 2012, dokument, Unsung – The Story of Mildred 'Millie’ Jackson został wyemitowany w sieci TV One. Jackson wystąpił w Washington, D.C. w historycznym Howard Theatre 3 sierpnia 2012, i w B.B. King’s Blues Club w Nowym Jorku 4 sierpnia 2012. 6 czerwca 2015 roku Jackson został wprowadzony do Oficjalnej Rhythm & Blues Music Hall of Fame w Clarksdale, Mississippi.

.