Deficient DNA mismatch repair (MMR) results in a strong mutator phenotype known as microsatellite instability (MSI), which is a hallmark of Lynch syndrome-associated cancers. MSI charakteryzuje się zmianami długości w obrębie prostych powtarzających się sekwencji, które nazywane są mikrosatelitami. Zespół Lyncha jest spowodowany przede wszystkim mutacjami w genach MMR, głównie MLH1 i MSH2, rzadziej w MSH6 i rzadko PMS2, a duże rearanżacje genomowe stanowią 5-20% wszystkich mutacji. Hemialleliczne metylacje linii zarodkowej MLH1 lub MSH2 są określane jako epimutacje i zostały uznane za przyczynę zespołu Lyncha. Ponadto w metylację MSH2 zaangażowana jest delecja 3′ genu EPCAM w linii zarodkowej. MSI jest również obserwowany w około 15% sporadycznych przypadków raka jelita grubego (CRC), żołądka (GC) i endometrium (EC) oraz z mniejszą częstotliwością w innych nowotworach, często w połączeniu z hipermetylacją genu MLH1. Trimetylacja histonu H3 na Lys36 (H3K36 me3) jest epigenetycznym znacznikiem histonowym, który był wymagany do MMR DNA in vivo. Dlatego mutacje w trimetylotransferazie H3K36 SETD2 zostały zgłoszone jako potencjalna przyczyna MSI. Genetyczne, epigenetyczne i transkryptomiczne różnice zostały zidentyfikowane pomiędzy nowotworami z i bez MSI. Ostatnie kompleksowe molekularne charakterystyki CRC, EC i GC przeprowadzone przez The Cancer Genome Atlas wskazują, że nowotwory MSI+ są odrębnymi jednostkami biologicznymi. Mutacja BRAF V600E jest szczególnie związana ze sporadycznymi CRC MSI+ z metylowaną MLH1, ale nie jest związana z CRC związanymi z zespołem Lyncha. Coraz więcej dowodów wskazuje na rolę interakcji między MSI a mikroRNA (miRNA) w patogenezie raka MSI-dodatniego (MSI+). Kolejnym nowym mechanizmem leżącym u podstaw MSI jest nadekspresja miR-155 lub miR-21, które obniżają ekspresję genów MMR. Geny docelowe mutacji typu frameshift spowodowanych przez MSI są zaangażowane w różne funkcje komórkowe, w tym naprawę DNA (MSH3 i MSH6), sygnalizację komórkową (TGFBR2 i ACVR2A), apoptozę (BAX), regulację epigenetyczną (HDAC2 i ARID1A) oraz przetwarzanie miRNA (TARBP2 i XPO5), a podgrupa MSI+ CRC wykazuje fenotyp zmutowanej maszynerii miRNA. Co więcej, powtórzenia mikrosatelitarne w genach miRNA, takie jak hsa-miR-1273c, mogą być nowymi celami MSI dla CRC, a mutacje w niekodujących regionach regulatorowych MRE11, BAX (BaxΔ2) i HSP110 (HSP110ΔE9) mogą wpływać na skuteczność chemioterapii. Dlatego też analiza MSI i związanych z nim zmian molekularnych w nowotworach ma coraz większe znaczenie kliniczne, a MSI jest użytecznym markerem przesiewowym do identyfikacji pacjentów z zespołem Lyncha i czynnikiem prognostycznym dla interwencji chemioterapeutycznych. W tym przeglądzie podsumowujemy ostatnie postępy w patogenezie MSI i koncentrujemy się na analizach obejmujących cały genom, które wskazują na możliwość wykorzystania MSI i związanych z nim zmian jako biomarkerów i nowych celów terapeutycznych.