FilmEdit
Chociaż Peña występuje regularnie w niezależnych produkcjach od 1994 roku, jego przełomowe występy przyszły w dwóch nagrodzonych Oscarem za najlepsze zdjęcia filmach autorstwa Paula Haggisa, Milion Dollar Baby (2004) i Crash (2004). Pierwszy z nich został wyreżyserowany przez Clinta Eastwooda, a drugi przez Haggisa. Choć oba filmy zostały docenione przez krytykę, Peña zwrócił na siebie uwagę szczególnie emocjonalnym występem w filmie Crash. W następnym roku wystąpił w nagrodzonym Złotym Globem serialu The Shield. W 2006 roku zagrał w filmie Olivera Stone’a World Trade Center, opartym na wydarzeniach z 11 września 2001 roku. Miał także niewielką rolę w filmie Babel Alejandro Gonzáleza Iñárritu. To daje mu rzadkie wyróżnienie pojawienia się w trzech kolejnych filmach nominowanych do Oscara.
W 2006 roku Peña wystąpił w filmie HBO Walkout jako Sal Castro, meksykańsko-amerykański nauczyciel w szkole średniej, który inspiruje grupę uczniów liceum w East L.A. do walki o prawa Chicano.
Wystąpił u boku Marka Wahlberga w filmie Shooter (2007) jako początkujący agent FBI Nick Memphis. W 2009 roku zagrał ochroniarza centrum handlowego u boku Setha Rogena w filmie Jody’ego Hilla Observe and Report.
W 2012 roku wystąpił u boku Jake’a Gyllenhaala jako policjant z Los Angeles w filmie End of Watch. W tym samym roku rozpoczął film César Chávez, biopic o życiu amerykańskiego lidera pracy César Chávez, który założył United Farm Workers. Peña wcielił się w postać Cháveza. Pojawił się u boku Brada Pitta, Shia LaBeoufa, Logana Lermana i Jona Bernthala w osadzonym w realiach II wojny światowej filmie akcji Fury (2014), a także sportretował Luisa w Ant-Manie (2015).
W 2015 roku Peña był głównym odtwórcą ensemble-cast za rolę na pokładzie statku kosmicznego Ares-III na Marsa, w wielokrotnie nagradzanym filmie sci-f Ridleya Scotta The Martian.Peña wystąpił w 12 Strong u boku Chrisa Hemswortha. Wystąpił również w remake’u A Wrinkle in Time z 2018 roku, gdzie zagrał głównego antagonistę, The IT, w swojej ludzkiej postaci (znanej jako „Red”). W 2020 roku Peña wziął zakręt jako tajemniczy i enigmatyczny pan Roarke w krytycznie spanikowanym prequelu Fantasy Island (Film)
TelevisionEdit
W grudniu 2017 roku poinformowano, że Peña dołączył do obsady Narcos na jego nadchodzący czwarty sezon. Później ujawniono, że czwarty sezon będzie nową serią, Narcos: Mexico, z Peña w roli głównej jako agent DEA Kiki Camarena.
Voice actingEdit
Peña głosował postać Ricky w komedii animowanej FX Chozen. W Turbo, on głos Tito, i w My Little Pony: The Movie, on głos Grubber. Udzielił również głosu postaci Marguerite (w odcinku „Hot Water”) w popularnym serialu animowanym American Dad.
MusicEdit
W 2005 roku Peña założył w Los Angeles zespół rockowy Nico Vega, nazwany tak na cześć jego matki, Nicolasy. Opuścił zespół w 2007 roku, aby skoncentrować się na karierze aktorskiej, ale był współautorem utworu „Beast”, który osiągnął nr 26 na liście Billboard Hot Rock Songs Chart.
.