Zakażenia gronkowcowe

Staphylococcus aureus i Staphylococcus epidermidis są naturalnymi patogenami występującymi na skórze i dlatego są najczęstszą przyczyną zakażeń w populacjach oparzonych. Drobnoustroje te generalnie wytwarzają penicylinazy, które rozbijają pierścień β-laktamowy penicyliny i sprawiają, że naturalne penicyliny są nieskuteczne wobec tych bakterii.

Te rodzaje zakażeń były leczone penicylinami opornymi na penicylinazy, które określano jako „wrażliwe na metycylinę”. Antybiotyki te obejmowały antybiotyki parenteralne, nafcylinę, metycylinę i oksacylinę oraz antybiotyki doustne, kloksacylinę, dikloksacylinę, nafcylinę i oksacylinę. Penicyliny oporne na penicylinazę mają mechanizm działania podobny do innych penicylin. Zakłócają one syntezę ściany komórkowej bakterii podczas aktywnego namnażania poprzez wiązanie się z jednym lub kilkoma białkami wiążącymi penicyliny. Hamują one końcowy etap transpeptydacji syntezy peptydoglikanu, powodując śmierć ściany komórkowej i w rezultacie działanie bakteriobójcze wobec wrażliwych bakterii. Jednak wzór oporności bakterii gronkowcowych stał się taki, że te oporne na penicylinazy penicyliny nie są już zbyt skuteczne przeciwko tym organizmom. W 2005 roku tylko 31% izolatów S. aureus z ran oparzeniowych w Shriners Burns Hospital, Galveston, Texas (SBH-G) było wrażliwych na oksacylinę, a żaden z izolatów S. epidermidis i S. haemolyticus nie był wrażliwy na oksacylinę. Zakażenia gronkowcowe, które są oporne na penicylinazy oporne na penicyliny są określane jako MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) lub MRSE (methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis).

Wankomycyna sama lub w połączeniu z innymi lekami przeciwzakaźnymi jest ogólnie uważana za leczenie z wyboru w zakażeniach wywołanych przez gronkowce oporne na metycylinę. W 2005 roku 100% wszystkich izolatów gronkowców w SBH-G było wrażliwych na wankomycynę. Wankomycyna jest bakteriobójcza i wydaje się wiązać z bakteryjną ścianą komórkową, powodując blokadę polimeryzacji glikopeptydów. Efekt ten, który występuje w miejscu innym niż to, na które oddziałują penicyliny, powoduje natychmiastowe zahamowanie syntezy ściany komórkowej i wtórne uszkodzenie błony cytoplazmatycznej.72 Wankomycyna jest jednak lekiem przeciwbakteryjnym o działaniu zależnym od czasu, co wymaga, aby stężenie tego leku w surowicy pozostawało przez cały czas powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) w celu zapewnienia odpowiedniego działania bakteriobójczego.

U hipermetabolicznego pacjenta z oparzeniami występuje zwiększony wskaźnik filtracji kłębuszkowej i zwiększone wydalanie leku oczyszczanego nerkowo, wankomycyny. Ze względu na dużą międzypacjencką zmienność eliminacji wankomycyny u pacjenta z oparzeniami, dawkowanie musi być zindywidualizowane w celu zapewnienia optymalnego, zależnego od czasu stężenia leku w surowicy. Efektywne poziomy szczytowy i końcowy są określane na podstawie MIC dla danego organizmu bakteryjnego. Szczytowy poziom terapeutyczny odpowiada w przybliżeniu 5-8-krotności MIC, a stężenie trough odpowiada 1-2-krotności MIC. Tak zwany zakres terapeutyczny najczęściej podawany do monitorowania wankomycyny to poziom szczytowy 30-40 μg/mL i poziom trough 5-10 μg/mL. Ponieważ wankomycyna jest antybiotykiem niezależnym od stężenia lub zależnym od czasu i ponieważ istnieją praktyczne problemy związane z określeniem dokładnego szczytowego stężenia w surowicy w przypadku tego wielokompartmentowego antybiotyku, większość klinicystów porzuciła rutynową praktykę określania szczytowego stężenia w surowicy.

Całkowita wartość AUC/MIC może być parametrem farmakodynamicznym, który najlepiej koreluje z pomyślnym wynikiem związanym ze stosowaniem wankomycyny, Przedłużona ekspozycja na stężenia w surowicy bliskie MIC wiąże się z pojawieniem się oporności; dlatego ważne jest utrzymanie odpowiednich stężeń w surowicy u pacjentów z szybkim lub szybko zmieniającym się klirensem kreatyniny, takich jak pacjenci z oparzeniami. Istnieją również pewne przedziały ciała, w których penetracja jest słaba, takie jak płuca i OUN. Rozsądne wydaje się również utrzymanie stężeń poniżej optymalnych u pacjentów z zapaleniem płuc lub opon mózgowych, a także u pacjentów dializowanych z powodu niewydolności nerek. American Thoracic Society opublikowało ostatnio wytyczne dotyczące szpitalnego, respiratorowego i związanego z opieką zdrowotną zapalenia płuc. Wytyczne te zalecają stężenie trough wankomycyny 15-20 μg/mL w leczeniu metycylinoopornego zapalenia płuc wywołanego przez Staphylococcus aureus.74 Te wyższe stężenia mogą być konieczne w przypadku zakażeń sekwestrowanych lub w sytuacjach, w których udokumentowano słabą penetrację wankomycyny. Niektórzy klinicyści zalecają, że te wyższe stężenia wankomycyny mogą być konieczne również w leczeniu zakażeń gronkowcowych. Ostatnie badania wykazały „pełzanie MIC wankomycyny”, które może wymagać wyższych stężeń wankomycyny w surowicy w celu eradykacji tych drobnoustrojów w zakażeniach ran oparzeniowych.74

Wankomycyna pochodzi z bakterii Streptomyces orientalis i była określana jako „Błoto Mississippi” z powodu brązowego koloru nieoczyszczonego produktu. Uważa się, że te zanieczyszczenia białkowe spowodowały ototoksyczność i nefrotoksyczność, które zaobserwowano w przypadku wcześniejszych produktów w latach 50. Jednakże, kiedy nowsze, czystsze preparaty były ponownie testowane w latach 70-tych, nie powodowały one ototoksyczności i niewielkiej nefrotoksyczności w modelach zwierzęcych, chyba że były podawane w połączeniu z aminoglikozydami.74 W jednym z największych dotychczas badań Pestotnik i wsp. wykazali, że częstość występowania nefrotoksyczności wśród 1750 pacjentów wynosiła 1,4%.74 Jednak u pacjentów z oparzeniami wankomycyna jest często stosowana nie tylko w połączeniu z innymi lekami ototoksycznymi i nefrotoksycznymi, takimi jak aminoglikozydy, diuretyk pętlowy, furosemid i lek przeciwgrzybiczy, amfoterycyna. Nefrotoksyczność objawia się przemijającym zwiększeniem stężenia azotu mocznikowego (BUN) lub kreatyniny w surowicy krwi oraz zmniejszeniem szybkości przesączania kłębuszkowego i klirensu kreatyniny. W moczu mogą również występować odlewy hialinowe i ziarniste oraz albuminy.

Wankomycyna jest podawana wyłącznie w powolnym wlewie dożylnym przez co najmniej 1 godzinę. Chociaż wankomycyna jest znacznie czystsza, nadal może powodować reakcję anafilaktoidalną, znaną jako „zespół czerwonego człowieka” lub „zespół czerwonej szyi”. Reakcja ta charakteryzuje się nagłym spadkiem ciśnienia krwi, który może być ciężki i któremu może towarzyszyć zaczerwienienie i (lub) wysypka plamista lub rumieniowa na twarzy, szyi, klatce piersiowej i kończynach górnych; ten ostatni objaw może również wystąpić przy braku niedociśnienia. Ponieważ nie jest to prawdziwa „reakcja alergiczna”, pacjent może być leczony wstępnie acetaminofenem i difenhydraminą przed przedłużonym wlewem wankomycyny trwającym co najmniej 90-120 minut.

Leczenie doustne MRSA i MRSE może stanowić większe wyzwanie dla klinicysty zajmującego się leczeniem oparzeń. Rifampina jest antybiotykiem bakteriobójczym i ma skuteczność w leczeniu tych drobnoustrojów. W 2005 roku S. aureus był w 64% wrażliwy, S. epidermidis w 74%, a S. haemolyticus w 76% wrażliwy na rifampinę w SBH-G. Rifampina wywołuje swoje działanie poprzez hamowanie syntezy RNA w bakteriach, wiążąc się z podjednostką b polimerazy RNA zależnej od DNA i blokując transkrypcję RNA.72 W leczeniu MRSA i MRSE musi być jednak stosowana w połączeniu z innymi lekami przeciwinfekcyjnymi ze względu na wysoki wzór oporności, gdy jest stosowana samodzielnie. Inne leki przeciwinfekcyjne o innym mechanizmie działania przeciwko MRSA i MRSE zmniejszają oporność na ryfampinę. Antybiotyki doustne, takie jak Bactrim® (sulfametoksazol i trimetoprim) lub lewofloksacyna są często stosowane w połączeniu z ryfampiną. W 2005 roku w SBH-G, S. aureus był w 64% wrażliwy, S. epidermidis w 71%, a S. haemolyticus tylko w 29% wrażliwy na połączenie antybiotyków sulfametoksazolu i trimetoprimu.

Sulfametoksazol działa poprzez zakłócanie syntezy i wzrostu bakterii kwasu foliowego poprzez hamowanie tworzenia kwasu dihydrofoliowego z kwasu para-aminobenzoesowego; trimetoprim hamuje redukcję kwasu dihydrofoliowego do tetrahydrofolianu, co powoduje sekwencyjne hamowanie enzymów szlaku kwasu foliowego.72

W 2005 roku w SBH-G, S. aureus wykazywał 47% wrażliwość, S. epidermidis wykazywał 49% wrażliwość, a S. haemolyticus wykazywał 24% wrażliwość na lewofloksacynę. Lewofloksacyna wywołuje swoje działanie przeciwbakteryjne poprzez hamowanie gyrazy DNA u wrażliwych organizmów. Działanie to hamuje rozluźnienie zwiniętego DNA i sprzyja łamaniu nici bakteryjnego DNA.72

Linezolid jest syntetycznym środkiem przeciwbakteryjnym należącym do nowej klasy antybiotyków, oksazolidynonów, który dołączył do armamentarium przeciwko MRSA i MRSE. Linezolid hamuje syntezę białek bakteryjnych poprzez wiązanie się z miejscem na bakteryjnym 23S rybosomalnym RNA podjednostki 50S i zapobiega tworzeniu się funkcjonalnego kompleksu inicjacyjnego 70S, który jest niezbędnym składnikiem bakteryjnego procesu translacji.72 Wyniki badań time-kill wykazały, że linezolid jest bakteriostatyczny wobec enterokoków i gronkowców. W przypadku paciorkowców linezolid okazał się być bakteriobójczy dla większości szczepów. Badania in vitro wykazują jednak, że mutacje punktowe w 23S rybosomalnym RNA są związane z opornością na linezolid i zostały zgłoszone w przypadku niektórych szczepów Enterococcus faecium i Staphylococcus aureus.72 W 2005 r. w SBH-G S. aureus i S. epidermidis wykazywały 96% wrażliwość, a S. haemolyticus 99% wrażliwość na linezolid.

Do działań niepożądanych linezolidu należą: mielosupresja (np. niedokrwistość, leukopenia, pancytopenia i małopłytkowość), która jest na ogół odwracalna po odstawieniu leku oraz zapalenie jelita grubego związane z Clostridium difficile. Linezolid jest również słaby, nieselektywny, odwracalny inhibitor monoaminooksydazy (MAO) i może powodować zwiększenie stężenia serotoniny w surowicy i zespół serotoninowy u pacjentów na różnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, takich jak fluoksetyna i sertralina.

Zakażenia gronkowcowe mogą być również traktowane z chinupristin / Dalfopristin (Synercid ®). Chinuprystyna/dalfoprystyna jest bakteriobójcza i hamuje syntezę białka bakteryjnego poprzez wiązanie się z różnymi miejscami na podjednostce rybosomalnej 50S, hamując w ten sposób syntezę białka w komórce bakteryjnej.72 W 2005 roku w SBH-G, S. aureus wykazywał 97% wrażliwość, S. epidermidis 99% wrażliwość, a S. haemolyticus 100% wrażliwość na ten lek.

Główne niekorzystne skutki sercowo-naczyniowe są widoczne, gdy chinupristin / Dalfopristin jest podawany jednocześnie z substratami izoenzymu 3A4 cytochromu P-450, takich jak cyklosporyna, midazolam i nifedypina, które mogą powodować wydłużenie QT.72 Jednoczesne podawanie powoduje zwiększenie stężenia tych substratów w surowicy i potencjalnie przedłużenie/zwiększenie efektów terapeutycznych lub działań niepożądanych. Podczas stosowania tego leku zgłaszano również biegunkę związaną z Clostridium difficile oraz zapalenie jelita grubego o nasileniu od łagodnego do zagrażającego życiu. Mogą wystąpić niepożądane działania żylne (np. zakrzepowe zapalenie żył); dlatego zaleca się przepłukiwanie linii infuzyjnych 5% dekstrozą we wstrzyknięciu po zakończeniu infuzji obwodowych. Ze względu na możliwe niezgodności nie należy przepłukiwać linii infuzyjnych wstrzykiwanym chlorkiem sodu ani heparyną. Zgłaszano bóle stawów i bóle mięśniowe, w niektórych przypadkach ciężkie, o nieznanej etiologii. U niektórych pacjentów poprawa nastąpiła po zmniejszeniu częstości dawkowania do co 12 godzin.72

.