SIDE EFFECTS

Clinical Trials Experience

Ponieważ badania kliniczne są prowadzone w bardzo zróżnicowanych warunkach, częstości działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych danej szczepionki nie mogą być bezpośrednio porównywane z częstościami w badaniach klinicznych innej szczepionki i mogą nie odzwierciedlać częstości obserwowanych w praktyce.

Pierwotne badania szczepień

Dzieci w wieku od 2 do 23 miesięcy

Bezpieczeństwo stosowania szczepionki MENVEO u niemowląt szczepionych w 2, 4, 6 i 12 miesiącu życia oceniano w 3 randomizowanych wieloośrodkowych badaniach klinicznych1-3 przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych, Australii, Kanadzie, Tajwanie i kilku krajach Ameryki Łacińskiej, w których 8 735 niemowląt otrzymało co najmniej 1 dawkę MENVEO i rutynowe szczepionki dla niemowląt (toksoid błoniczy; krztusiec acelularny; toksoid tężcowy; inaktywowane polio typu 1, 2 i 3; wirusowe zapalenie wątroby typu B; antygeny Haemophilus influenzae typu b (Hib); pentawirusy; i 7-walentny skoniugowany pneumokok). Po podaniu dawki 4 szczepionki MENVEO, maluchy otrzymały jednocześnie następujące szczepionki: 7-walentny skoniugowany pneumokok; odra, świnka, różyczka i ospa wietrzna; oraz inaktywowane zapalenie wątroby typu A. Łącznie 2 864 niemowląt w tych badaniach otrzymało wyłącznie rutynowe szczepionki dla niemowląt/dzieci w wieku niemowlęcym. Niemowlęta, które otrzymały szczepionkę MENVEO były rasy kaukaskiej (33%), latynoskiej (44%), afroamerykańskiej (8%), azjatyckiej (8%) i z innych grup rasowych/etnicznych (7%); 51% stanowili mężczyźni, a średni wiek w momencie pierwszego szczepienia wynosił 65,1 dnia (odchylenie standardowe: 7.5 dni) w momencie pierwszego szczepienia.

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania 2 dawek szczepionki MENVEO u dzieci w wieku od 6 do 23 miesięcy są dostępne z 3 randomizowanych badań1,4,5 przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych, Ameryce Łacińskiej i Kanadzie, z których jedno badanie amerykańskie dotyczyło bezpieczeństwa stosowania MENVEO podawanego jednocześnie ze szczepionką przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej (MMRV). Wśród 1 985 starszych niemowląt i małych dzieci, które otrzymały 2 dawki szczepionki MENVEO, było 49% rasy kaukaskiej, 32% rasy hiszpańskiej, 11% rasy afroamerykańskiej i 8% innych grup rasowych/etnicznych, 51% mężczyzn, a średni wiek wynosił 10,1 miesiąca (SD: 2,0 miesiące).

Dzieci w wieku od 2 do 10 lat

Bezpieczeństwo stosowania szczepionki MENVEO u dzieci w wieku od 2 do 10 lat oceniano w 4 badaniach klinicznych6-9 przeprowadzonych w Ameryce Północnej (66%), Ameryce Łacińskiej (28%) i Europie (6%), w których 3 181 uczestników otrzymywało szczepionkę MENVEO, a 2,116 uczestników otrzymało szczepionki porównawcze (polisacharydowa szczepionka meningokokowa, grupy A, C, Y i W-135, skojarzona – MENOMUNE, Sanofi Pasteur lub polisacharydowa szczepionka meningokokowa (grupy A, C, Y i W-135), skoniugowana z toksoidem błoniczym – MENACTRA, Sanofi Pasteur). Uczestnicy w wieku od 2 do 10 lat, którzy otrzymali MENVEO byli rasy kaukaskiej (69%), latynoskiej (13%), afroamerykańskiej (7%) i innych grup rasowych/etnicznych (6%), 51% mężczyzn, a średni wiek wynosił 5,2 lat. Bezpieczeństwo drugiej dawki szczepionki MENVEO podanej 2 miesiące po podaniu pierwszej dawki badano u 351 dzieci w wieku od 2 do 5 lat.

Adolescents And Adults

Bezpieczeństwo stosowania szczepionki MENVEO u osób w wieku od 11 do 55 lat oceniano w 5 randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych10-14, w których 6 185 uczestników otrzymało samą szczepionkę MENVEO (5 286 uczestników), MENVEO w skojarzeniu z inną szczepionką (899 uczestników) lub szczepionkę porównawczą dopuszczoną do obrotu w Stanach Zjednoczonych (899 uczestników).(899 uczestników) lub licencjonowaną w Stanach Zjednoczonych szczepionkę porównawczą (1 966 uczestników). W badaniach równoczesnych11,14 MENVEO podawano ze szczepionkami zawierającymi: toksoid tężcowy, toksoid błoniczy i krztuścowy (Tdap) lub Tdap z wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV). Szczepionką porównawczą była szczepionka MENOMUNE (209 uczestników) lub MENACTRA (1 757 uczestników). Badania przeprowadzono w Ameryce Północnej (46%), Ameryce Łacińskiej (41%) i Europie (13%). W 2 badaniach uczestnicy otrzymali jednocześnie szczepionkę Tdap lub Tdap plus HPV. Ogólnie rzecz biorąc, uczestnicy byli rasy kaukaskiej (50%), następnie Latynosami (40%), Afroamerykanami (7%) i przedstawicielami innych grup rasowych/etnicznych (3%). Wśród biorców MENVEO 61%, 17% i 22% było odpowiednio w grupach wiekowych od 11 do 18 lat, od 19 do 34 lat i od 35 do 55 lat, ze średnią wieku 23,5 lat (SD: 12,9 lat). Wśród pacjentów przyjmujących preparat MENACTRA 31%, 32% i 37% należało odpowiednio do grup wiekowych od 11 do 18 lat, od 19 do 34 lat i od 35 do 55 lat, a średnia wieku wynosiła 29,2 roku (SD: 13,4 roku). Wśród biorców szczepionki MENOMUNE 100% było w grupie wiekowej od 11 do 18 lat, a średni wiek wynosił 14,2 lat (SD: 1,8 lat).

Badanie szczepienia wspomagającego

W wieloośrodkowym, otwartym badaniu (NCT02986854)15 przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych, 601 osób w wieku od 15 do 51 lat otrzymało pojedynczą dawkę przypominającą szczepionki MENVEO 4 do 6 lat po wcześniejszym szczepieniu szczepionką MENVEO (n = 301; mediana wieku: 16 lat) lub MENACTRA (n = 300; mediana wieku: 16 lat). W grupach przypominających szczepionki MENVEO 81% badanych było rasy białej, a 50% kobiet.

W większości badań codziennie przez 7 dni po każdym (jednym lub więcej) szczepieniu monitorowano miejscowe i ogólnoustrojowe działania niepożądane i zapisywano je na karcie dziennika. Uczestników monitorowano pod kątem niezamawianych działań niepożądanych, które obejmowały działania niepożądane wymagające wizyty u lekarza lub na oddziale ratunkowym (tj. wymagające opieki medycznej) lub które doprowadziły do wycofania się uczestnika z badania. Wśród dzieci, młodzieży i dorosłych w wieku od 2 do 55 lat zdarzenia niepożądane istotne z medycznego punktu widzenia oraz poważne zdarzenia niepożądane (SAE) monitorowano przez 6 miesięcy po szczepieniu. W badaniach niemowląt i małych dzieci w wieku od 2 do 23 miesięcy, wszystkie zdarzenia niepożądane o znaczeniu medycznym lub wszystkie zdarzenia niepożądane o znaczeniu medycznym były zbierane w okresie pomiędzy dawką(ami) dla niemowląt a dawkami dla małych dzieci oraz w okresie 6 miesięcy po podaniu dawki dla małych dzieci.

Zamawiane działania niepożądane w badaniach nad szczepieniem pierwotnym

Zgłaszane częstości zamawianych miejscowych i ogólnoustrojowych działań niepożądanych u amerykańskich niemowląt w największym wielonarodowym badaniu bezpieczeństwa szczepionki MENVEO2 przedstawiono w Tabeli 1. Wśród amerykańskich uczestników w grupie otrzymującej MENVEO ze szczepionkami rutynowymi 51% stanowiły kobiety; 64% było rasy kaukaskiej, 12% afroamerykańskiej, 15% latynoskiej, 2% azjatyckiej, a 7% należało do innych grup rasowych/etnicznych.

U niemowląt rozpoczynających szczepienie w 2 miesiącu życia i otrzymujących serię 4 dawek, częstymi wywoływanymi działaniami niepożądanymi (≥10%) były tkliwość (24% do 41%) i rumień w miejscu wstrzyknięcia (11% do 15%), drażliwość (42% do 57%), senność (29% do 50%), uporczywy płacz (21% do 41%), zmiana nawyków żywieniowych (17% do 23%), wymioty (5% do 11%) i biegunka (8% do 16%). Częstość występowania wymuszonych działań niepożądanych u osób w wieku 2 miesięcy i starszych otrzymujących szczepionkę MENVEO ze szczepionkami rutynowymi w 2, 4, 6 i 12 miesiącu życia była porównywalna z częstością wśród osób, które otrzymywały tylko szczepionki rutynowe.

Tabela 1: Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych przez pacjentów w Stanach Zjednoczonych. niemowląt w wieku 2 miesięcy i starszych w ciągu 7 dni po każdym szczepieniu MENVEO podawanym razem z rutynowymi szczepionkami dla niemowląt/ małych dzieci lub samymi rutynowymi szczepionkami dla niemowląt/ małych dzieci w wieku 2, 4, 6 i 12 miesięcy and 12 Months of Agea

Reakcje niepożądane	Dawka 1		Dawka 2		Dawka 3		Dawka 4
	MENVEO z rutynąb %	Szczepionki rutynoweb %	MENVEO with Routineb %	Routine Vaccinesb %	MENVEO with Routineb %	Routine Vaccinesb %	MENVEO with Routineb %	Routine Vaccinesb %
Local Adverse Reactionsc	n = 1,250-1,252	n = 428	n = 1,205-1,207	n = 399	n = 1,056-1,058	n = 351-352	n = 1,054-1,055	n = 334-337
Tendencyjność, dowolny	41	45	31	36	24	32	29	39
Tenderness, odcięte	3	5	2	2	1	3	1	1
Erythema, jakikolwiek	11	14	12	21	14	23	15	25
Erythema, >50 mm	<1	<1	0	0	0	0	0	0
Indykacja, dowolny	8	16	9	17	8	19	8	21
Indykacja, >50 mm	0	<1	0	0	0	0	0	0
Systemowe działania niepożądane	n = 1,246-1,251	n = 427-428	n = 1,119-1,202	n = 396-398	n = 1,050-1,057	n = 349-350	n = 1,054-1,056	n = 333-337
Irytacja, dowolny	57	59	48	46	42	38	43	42
Irytacja, severee	2	2	1	3	1	1	2	1
Senność, jakakolwiek	50	50	37	36	30	30	29	27
Senność, ciężka	2	1	1	1	<1	<1	1	0
Uporczywy płacz, jakikolwiek	41	38	28	24	22	17	21	18
Uporczywy płacz, ≥3 godziny	2	2	2	2	1	1	1	1
Zmiana nawyków żywieniowych, any	23	24	18	17	17	13	19	16
Zmiana nawyków żywieniowych, severeg	1	1	1	1	1	<1	1	0
Wymioty, any	11	9	7	6	6	4	5	4
Wymioty, severeh	<1	0	<1	0	<1	0	<1	0
Biegunka, any	16	11	11	8	8	6	13	9
Biegunka,
Rashj	3	3	3	4	3	4	3
Gorączka ≥38.0°Ck	3	2	4	6	7	6	9	7
Gorączka 38.0-38,9°C	3	2	4	5	7	6	6	5
Gorączka 39.0-39,9°C	0	0	1	1	<1	0	2	2
Gorączka ≥40.0°C	0	<1	0	<1	0	0	<1	0
Clinicaltrials.gov Identifier NCT00806195.2 n = Liczba uczestników, którzy wypełnili kartę dzienniczka dla danego objawu podczas określonego szczepienia. a Subpopulacja bezpieczeństwa po leczeniu = dzieci w Stanach Zjednoczonych, które otrzymały co najmniej 1 dawkę badanej szczepionki i których karty dzienniczka zostały wypełnione zgodnie z protokołem i zwrócone do ośrodka. b Rutynowe szczepienia niemowląt/małych dzieci obejmują szczepionki DTaP-IPV-Hib i PCV7 w dawkach 1, 2, 3 oraz PCV7, MMRV i szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A w dawce 4. Szczepionki przeciwko HBV i rotawirusom były dozwolone zgodnie z zaleceniami Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). c Oceniono miejscową reaktogenność szczepionek MENVEO i PCV7. d Tkliwość, ciężka = płakał przy poruszaniu wstrzykniętą kończyną. e Drażliwość, ciężka = nie mógł pocieszać. f Senność, ciężka = śpi przez większość czasu, trudno go obudzić. g Zmiana nawyków żywieniowych, ciężka = opuszczenie >2 karmień. h Wymioty, ciężka = małe/nie przyjmowanie pokarmu przez dłuższy czas. i Biegunka, ciężka = ≥6 płynnych stolców, bez stałej konsystencji. j Wysypka była oceniana tylko jako obecna lub nieobecna, bez stopniowania ciężkości. k Temperatura w okolicy pachowej.

Bezpieczeństwo drugiej dawki MENVEO podawanej w wieku 12 miesięcy jednocześnie z MMRV było badane w randomizowanym, kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu5 przeprowadzonym w U. S., w USA.Częstość zgłaszanych działań niepożądanych była porównywalna pomiędzy grupą otrzymującą jednocześnie dawkę MENVEO i MMRV oraz grupą, która otrzymywała tylko MMRV lub tylko MENVEO. Częstość i ciężkość wywoływanych miejscowych i ogólnoustrojowych odczynów niepożądanych występujących w ciągu 7 dni po szczepieniu w wieku 12 miesięcy przedstawiono w Tabeli 2. U osób, które otrzymały zarówno MENVEO, jak i MMRV w wieku 12 miesięcy, reakcje miejscowe w obu miejscach wstrzyknięcia oceniano oddzielnie. Pomiary temperatury ciała zbierano przez 28 dni po wizycie w wieku 12 miesięcy, podczas której podano MMRV. Wśród dzieci, które rozpoczęły szczepienie w wieku od 7 do 23 miesięcy i otrzymały serię 2 dawek szczepionki, częstymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥10%) były: tkliwość (10% do 16%) i rumień w miejscu wstrzyknięcia (12% do 15%), drażliwość (27% do 40%), senność (17% do 29%), uporczywy płacz (12% do 21%), zmiana nawyków żywieniowych (12% do 20%) i biegunka (10% do 16%). Badanie profilu gorączki w tym okresie wykazało, że MENVEO podawane z MMRV nie zwiększyło częstości lub intensywności gorączki powyżej obserwowanej w grupie otrzymującej tylko MMRV.

Tabela 2: Częstość występowania działań niepożądanych zgłoszonych w USA. Maluchy w ciągu 7 dni po szczepieniu MENVEO podawanym w 7-9 miesiącu życia i 12 miesiącu życia, MENVEO podawanym samodzielnie w 7-9 miesiącu życia, MMRV w 12 miesiącu życia i MMRV podawanym samodzielnie w 12 miesiącu życia, oraz MMRV podawana samodzielnie w 12 miesiącu życia

Reakcje niepożądane	MENVEO		MENVEO + MMRV		MMRV
	MENVEO 7-9 miesięcy %	MENVEO 12 miesięcy %	MENVEO 7-9 miesięcy %	MENVEO z MMRV 12 miesięcy %	MMRV 12 miesięcy %
Lokalne działania niepożądane MENVEO	n = 460-462	n = 381-384	n = 430-434	n = 386-387
Tkliwość, any	11	10	11	16	N/A
Tenderness, ciężki	<1	<1	<1	0	N/A
Erythema, jakikolwiek	15	13	12	N/A
Erythema, >50 mm	<1	<1	0	1	N/A
Stwardnienie, dowolny	8	8	7	8	N/A
Indykacja, >50 mm	<1	<1	0	1	N/A
Lokalne działania niepożądane-. MMRV				n = 382-383	n = 518-520
Tendencyjność, any	N/A	N/A	N/A	16	19
Tenderness, ciężkość	N/A	N/A	N/A	0	<1
Erythema, jakikolwiek	N/A	N/A	N/A	15	14
Erythema, >50 mm	N/A	N/A	N/A	1	<1
Stwardnienie, dowolna	N/A	N/A	N/A	13	8
Indykacja, >50 mm	N/A	N/A	N/A	<1	0
Systemowe działania niepożądane	n = 461-…463	n = 385-386	n = 430-434	n = 387-389	n = 522-524
Zwrotność, jakakolwiek	40	27	37	37	44
Drażliwość, ciężka	2	2	2	1	3
Senność, każdy	26	17	29	26	32
Senność, odcięty	2	1	1	1	2
Uporczywy płacz, każdy	21	12	20	19	20
Uporczywy płacz, ≥3 godziny	2	1	1	1	2
Zmiana nawyków żywieniowych, każdy	17	12	17	20	20
Zmiana nawyków żywieniowych, poważne	<1	1	1	2	1
Wymioty, jakiekolwiek	9	6	9	6	6
Wymioty, ciężka	<1	<1	<1	<1	<1
Biegunka, any	16	10	15	15	20
Biegunka, severeg	2	1	<1	1	2
Rashh	3	5	6	6	8
Gorączka ≥38.0°C	5	5	6	9	7
Gorączka 38.0-38,9°C	3	3	5	7	7
Gorączka 39.0-39,9°C	2	2	1	1	1
Gorączka ≥40.0°C	<1	1	<1	0
Clinicaltrials.gov Identifier NCT00626327.5 n = Liczba uczestników, którzy wypełnili kartę dzienniczka dla danego objawu podczas określonego szczepienia. a As-Treated Safety Subpopulation = amerykańskie dzieci, które otrzymały co najmniej 1 dawkę badanej szczepionki i których karty dzienniczka zostały wypełnione zgodnie z protokołem i zwrócone do ośrodka. b Czułość, ciężka = płakał przy poruszaniu wstrzykniętą kończyną. c Drażliwość, ciężka = nie potrafił pocieszyć. d Senność, ciężka = spał przez większość czasu, trudny do obudzenia. e Zmiana nawyków żywieniowych, ciężka = opuszczenie >2 karmień. f Wymioty, ciężka = małe/nie przyjmowanie pokarmu przez dłuższy czas. g Biegunka, ciężka = ≥6 płynnych stolców, bez stałej konsystencji. h Wysypka została oceniona tylko jako obecna lub nieobecna, bez stopniowania ciężkości. i Temperatura w okolicy pachowej.

W badaniach klinicznych u dzieci w wieku od 2 do 10 lat,6-9 najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥10%) wśród wszystkich uczestników, którzy otrzymali MENVEO, były: ból w miejscu wstrzyknięcia (31%), rumień (23%), drażliwość (18%), stwardnienie (16%), senność (14%), złe samopoczucie (12%) i ból głowy (11%). Wśród uczestników w wieku od 11 do 55 lat, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥10%) wśród wszystkich uczestników, którzy otrzymali MENVEO, były: ból w miejscu wstrzyknięcia (41%), ból głowy (30%), bóle mięśniowe (18%), złe samopoczucie (16%) i nudności (10%).

W tabeli 3 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych przez pacjentów w wieku od 2 do 5 lat i od 6 do 10 lat, którzy otrzymali pojedynczą dawkę produktu MENVEO lub MENACTRA w randomizowanym, kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu9 przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie. Po podaniu drugiej dawki preparatu MENVEO dzieciom w wieku od 2 do 5 lat, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥10%) były: ból w miejscu wstrzyknięcia (28%), rumień (22%), drażliwość (16%), stwardnienie (13%) i senność (12%). Wymieniane działania niepożądane z oddzielnego randomizowanego, kontrolowanego, wieloośrodkowego badania przeprowadzonego w Stanach Zjednoczonych u młodzieży i dorosłych12 przedstawiono odpowiednio w tabelach 4 i 5. W żadnym z tych badań nie podawano szczepionek skojarzonych z badanymi szczepionkami.

Tabela 3: Rates of Solicited Adverse Reactions within 7 Days following a Single Vaccination in Children Aged 2 through 5 Years and 6 through 10 Years

.

.

.

Adverse Reactions	Participants Aged 2 through 5 Years
	MENVEO n = 693 %			MENACTRA n = 684 %
	Jakiekolwiek	Umiarkowane	Szerokie	Jakiekolwiek	Umiarkowane	Szerokie
Lokalne Adverse Reactions
Ból w miejscu wstrzyknięcia	33	6	1	35	8	0.4
Erythemab	27	5	1	25	3	0.3
Indurationb	18	2	0.4	18	2	0.3
Systemowe działania niepożądane
Nieprawidłowe samopoczucie	21	6	1	22	7	1
Sennośća.	16	3	1	18	5	1
Zmiana w jedzeniu	9	2	1	10	2	0.3
Diarrheaa	7	1	0.1	8	1	0
Ból głowy	5	1	0	6	1	0.3
Rashc	4	–	5	–	–
Arthralgiaa	3	1	0.1	4	1	0
Vomitinga	3	1	0.1	3	1	0
Feverd	2	0.4	0	2	0.3	0
Uczestnicy w wieku od 6 do 10 lat
Reakcje niepożądane	MENVEO n =. 582 %			MENACTRA n = 571 %
	Jakiekolwiek	Umiarkowane	Szerokie	Jakiekolwiek	Umiarkowane	Szerokie
Lokalne działania niepożądane
Ból w miejscu wstrzyknięcia	39	8	1	1	45	10	2
Erythemab	28	5	1	22	2	0.2
Indytucjab	17	2	0.3	13	2	0
Systemowe działania niepożądane
Ból głowy	18	3	1	13	2	1
Ból głowy	14	3	1	11	3	1
Myalgiaa	10	2	1	10	2	1
Nauseaa	8	2	1	6	2	0.4
Arthralgiaa	6	1	0	4	1	0.4
Chillsa	5	1	0	5	1	0.4
Rashc	5	–	3	–	–	-.
Feverd	2	1	0	2	0	0.4
Clinicaltrials.gov Identyfikator NCT00616421.9 a Umiarkowane: Pewne ograniczenie w normalnej codziennej aktywności, Ciężkie: Niemożność wykonywania normalnej codziennej aktywności. b Umiarkowane: ≥50-100 mm, Ciężkie: >100 mm. c Wysypka została oceniona tylko jako obecna lub nieobecna, bez stopniowania ciężkości. d Stopień gorączki: Jakakolwiek: ≥38°C, Umiarkowana: 39-39,9°C, ciężka: ≥40°C. Rodzice poinformowali o stosowaniu leków przeciwgorączkowych w celu leczenia objawów lub zapobiegania im u 11% i 13% pacjentów w wieku od 2 do 5 lat oraz u 9% i 10% pacjentów w wieku od 6 do 10 lat, odpowiednio dla produktów MENVEO i MENACTRA. e W różnych grupach wiekowych występowały różne reakcje ogólnoustrojowe.

Tabela 4: Rates of Solicited Adverse Reactions within 7 Days following Vaccination in Individuals Aged 11 through 18 Years

.

Adverse Reactions	MENVEO n = 1,631 %			MENACTRA n = 539 %
	Jakiekolwiek	Umiarkowane	Szerokie	Jakiekolwiek	Umiarkowane	Szerokie
Lokalne działania niepożądane Reactions
Ból w miejscu wstrzyknięcia	44	9	1	53	11	1
Erythemab	15	2	0.4	16	1	0
Indurationb	12	2	0.2	11	1	0
Systemowe działania niepożądane
Ból głowy	29	8	2	28	7	1
Myalgiaa	19	4	1	18	5	0.4
Nauseaa	12	3	1	9	2	1
Malaisea	11	1	1	1	1	0.	3	1	12	5	1
Chillsa	8	2	1	7	1	0.2
Arthralgiaa	8	2	0.4	6	1	0
Rashc	3	-.	–	3	–	–
Feverd	1	0.4	0	1	0	0
Clinicaltrials.gov Identifier NCT00450437.12 a Umiarkowane: Pewne ograniczenie w normalnej codziennej aktywności, Ciężkie: Niemożność wykonywania normalnej codziennej aktywności. b Umiarkowane: ≥50-100 mm, Ciężkie: >100 mm. c Wysypkę oceniano tylko jako obecną lub nieobecną, bez stopniowania ciężkości. d Stopniowanie gorączki: Jakakolwiek: ≥38°C, Umiarkowana: 39-39,9°C, ciężka: ≥40°C.

Tabela 5: Rates of Solicited Adverse Reactions within 7 Days following Vaccination in Individuals Aged 19 through 55 Years

.

.

.

Adverse Reactions	MENVEO n = 1,018 %			MENACTRA n = 336 %
	Jakiekolwiek	Umiarkowane	Szerokie	Jakiekolwiek	Umiarkowane	Severe
Local Adverse Reactions
Ból w miejscu wstrzyknięcia	38	7	0.3	41	6	0
Erythemab	16	2	1	12	1	0
Indurationb	13	1	0.4	9	0.3	0
Systemowe działania niepożądane
Ból głowy	25	7	2	25	7	1
Myalgia	14	4	0.5	15	3	1
Malaisea	10	3	1	10	2	1
Nauseaa	7	2	0.4	5	1	0,3
Arthralgiaa	6	2	0.4	6	1	1
Chillsa	4	1	0.1	4	1	0
Rashc	2	-.	–	1	–	–
Feverd	1	0.3	0	1	0,3	0
Clinicaltrials.gov Identifier NCT00450437.12 a Umiarkowane: Pewne ograniczenie w normalnej codziennej aktywności, Ciężkie: Niemożność wykonywania normalnej codziennej aktywności. b Umiarkowane: ≥50-100 mm, Ciężkie: >100 mm. c Wysypkę oceniano tylko jako obecną lub nieobecną, bez stopniowania ciężkości. d Stopniowanie gorączki: Jakakolwiek: ≥38°C, Umiarkowana: 39-39,9°C, ciężka: ≥40°C.

Solicited Adverse Reactions In The Booster Vaccination Study (Adolescents and Adults)

W USA przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie kliniczne (NCT02986854)15 z udziałem osób w wieku od 15 do 55 lat. Metodologia oceny wywoływanych działań niepożądanych, niezamawianych działań niepożądanych oraz poważnych działań niepożądanych po podaniu dawki przypominającej szczepionki MENVEO była podobna do metodologii stosowanej w badaniach nad szczepieniami pierwotnymi. Najczęściej zgłaszanymi miejscowymi i ogólnoustrojowymi działaniami niepożądanymi w ciągu 7 dni po szczepieniu były odpowiednio ból w miejscu wstrzyknięcia (36%) i zmęczenie (38%).

Zamawiane działania niepożądane po jednoczesnym podaniu szczepionki

Bezpieczeństwo 4-dawkowych serii szczepionki MENVEO podawanej jednocześnie z dopuszczonymi do obrotu w Stanach Zjednoczonych rutynowymi szczepionkami dla niemowląt i małych dzieci było oceniane w jednym badaniu pivotalnym2. Bezpieczeństwo 2-dawkowej serii szczepionki MENVEO rozpoczętej w 7-9 miesiącu życia, z drugą dawką podawaną jednocześnie z dopuszczoną do obrotu w Stanach Zjednoczonych szczepionką MMR i V w 12 miesiącu życia, oceniano w jednym badaniu klinicznym.5 Częstość występowania działań niepożądanych, które wystąpiły 7 dni po szczepieniu, przedstawiono odpowiednio w tabelach 1 i 2. Nie obserwowano istotnego zwiększenia częstości wywoływanych ogólnoustrojowych lub miejscowych odczynów niepożądanych u osób otrzymujących rutynowe szczepionki dziecięce podczas jednoczesnego szczepienia szczepionką MENVEO.

Bezpieczeństwo MENVEO podawanego jednocześnie z Tdap i HPV oceniano w jednoośrodkowym badaniu14 przeprowadzonym na Kostaryce. Zgłaszano wymuszone miejscowe i ogólnoustrojowe działania niepożądane, jak opisano powyżej. W tym badaniu osoby w wieku od 11 do 18 lat otrzymywały MENVEO jednocześnie z Tdap i HPV (n = 540) lub MENVEO, a następnie 1 miesiąc później Tdap, a następnie 1 miesiąc później HPV (n = 541) lub Tdap, a następnie 1 miesiąc później MENVEO, a następnie 1 miesiąc później HPV (n = 539). Niektóre wymieniane ogólnoustrojowe działania niepożądane były częściej zgłaszane w grupie, która otrzymała jednocześnie MENVEO, Tdap i HPV (ból głowy 40%, złe samopoczucie 25%, bóle mięśniowe 27% i bóle stawów 17%) w porównaniu z grupą, która najpierw otrzymała samo MENVEO (ból głowy 36%, złe samopoczucie 20%, bóle mięśniowe 19% i bóle stawów 11%). Wśród osób, którym podawano samo MENVEO (1 miesiąc przed Tdap), 36% zgłaszało ból głowy, 20% złe samopoczucie, a 16% mialgię. Wśród osób, którym podano MENVEO 1 miesiąc po Tdap, 27% zgłaszało ból głowy, 18% złe samopoczucie, a 16% ból mięśni.

Poważne działania niepożądane we wszystkich badaniach bezpieczeństwa

Poważne działania niepożądane u osób otrzymujących serię 4 dawek MENVEO w ciągu 2, 4, 6 i 12 miesięcy były oceniane w 3 randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych.1-3 W 2 kontrolowanych badaniach,2,3 proporcje niemowląt randomizowanych do otrzymywania 4-dawkowej serii MENVEO jednocześnie z rutynowymi szczepieniami i niemowląt, które otrzymały same rutynowe szczepienia, które zgłosiły poważne zdarzenia niepożądane w różnych okresach badania wynosiły odpowiednio: a) 2.7% i 2,2% podczas serii dla niemowląt, b) 2,5% i 2,5% pomiędzy serią dla niemowląt a dawką dla małych dzieci, c) 0,3% i 0,3% w ciągu 1 miesiąca po dawce dla małych dzieci oraz d) 1,6% i 2,2% podczas 6-miesięcznego okresu obserwacji po ostatniej dawce. W trzecim badaniu,1 które było kontrolowane do dawki dla małych dzieci, odsetki niemowląt randomizowanych do schematów dawkowania obejmujących otrzymanie 4 dawek MENVEO jednocześnie z rutynowymi szczepieniami w 2, 4, 6 i 12 miesiącu oraz niemowląt, które otrzymały same rutynowe szczepienia, które zgłosiły poważne zdarzenia niepożądane w różnych okresach badania wynosiły odpowiednio: a) 3.5% i 3,6% podczas serii szczepień u niemowląt, b) 2,8% i 3,3% między serią szczepień u niemowląt a dawką dla małych dzieci, oraz c) 0,5% i 0,7% w 1 miesiącu po dawce dla małych dzieci. W tym samym badaniu u 1,9% niemowląt randomizowanych do otrzymywania 4-dawkowej serii szczepionki MENVEO jednocześnie z rutynowymi szczepieniami wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane w 6-miesięcznym okresie obserwacji po podaniu dawki dla małych dzieci. Najczęstszymi poważnymi zdarzeniami niepożądanymi zgłaszanymi w tych 3 badaniach były świszczący oddech, zapalenie płuc, zapalenie żołądka i jelit oraz drgawki, a większość z nich występowała z największą częstością po serii dla niemowląt.

W badaniu starszych niemowląt5 randomizowanych do otrzymywania serii 2 dawek produktu MENVEO jednocześnie z MMRV w wieku 12 miesięcy, częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych podczas badania, w tym w 6-miesięcznym okresie obserwacji po podaniu ostatniej dawki, wynosiła 3,6% i 3,8% odpowiednio w grupach otrzymujących produkt MENVEO z MMRV i tylko MENVEO. Niemowlęta otrzymujące wyłącznie MMRV, które miały krótszy okres uczestnictwa w badaniu, ponieważ zostały włączone do badania w wieku 12 miesięcy, miały mniejszy odsetek poważnych zdarzeń niepożądanych (1,5%). Wśród 1597 uczestników badania włączonych do populacji bezpieczeństwa, najczęściej zgłaszanymi poważnymi zdarzeniami niepożądanymi we wszystkich ramionach badania łącznie były odwodnienie (0,4%) i zapalenie żołądka i jelit (0,3%). We wszystkich przedstawionych badaniach z udziałem osób w wieku od 2 do 23 miesięcy w ciągu 28 dni od szczepienia odnotowano 2 zgony w grupach otrzymujących MENVEO (jeden przypadek nagłego zgonu i jeden przypadek sepsy), podczas gdy w grupie kontrolnej nie odnotowano żadnego zgonu. Żaden z tych zgonów nie został oceniony jako związany ze szczepieniem. Wśród osób, u których objawy wystąpiły w ciągu 42 dni od szczepienia (dni 12, 25, 29), chorobę Kawasaki rozpoznano u 3/12,049 (0,02%, 95% CI: ) biorców MENVEO i 0/2,877 (0%, 95% CI: ) biorców kontrolnych. Jeden przypadek ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia kręgowego z początkiem objawów 29 dni po podaniu dawki 4 zaobserwowano u uczestnika, któremu podano MENVEO w skojarzeniu z rutynowymi amerykańskimi szczepionkami dziecięcymi w wieku 12 miesięcy (w tym MMR i szczepionką przeciwko ospie wietrznej).

Informacje dotyczące poważnych zdarzeń niepożądanych u uczestników w wieku od 2 do 10 lat pochodziły z 3 randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych.7-9 Okres obserwacji bezpieczeństwa wynosił od 6 do 12 miesięcy i obejmował 2 883 uczestników, którym podawano MENVEO. Poważne zdarzenia niepożądane zgłoszone podczas okresów obserwacji bezpieczeństwa wystąpiły u 21/2 883 (0,7%) osób otrzymujących MENVEO, u 7/1 255 (0,6%) osób otrzymujących MENACTRA i u 2/861 (0,2%) osób otrzymujących MENOMUNE. U uczestników otrzymujących 1 lub 2 dawki produktu MENVEO wystąpiło 6 przypadków zapalenia płuc, 3 przypadki zapalenia wyrostka robaczkowego i 2 przypadki odwodnienia; wszystkie inne zdarzenia wystąpiły u jednego uczestnika. Wśród 1155 uczestników, którym podano pojedynczą dawkę produktu MENACTRA i 861 uczestników, którym podano produkt MENOMUNE, nie odnotowano zdarzeń, które wystąpiłyby u więcej niż 1 uczestnika. Poważne zdarzenia niepożądane występujące w ciągu pierwszych 30 dni po otrzymaniu każdej ze szczepionek były następujące: MENVEO (6/2,883 ) – zapalenie wyrostka robaczkowego, zapalenie płuc, zakażenie gronkowcowe, odwodnienie, drgawki gorączkowe i drgawki toniczne; MENACTRA (1/1255 ) – przepuklina pachwinowa; MENOMUNE (2/861 ) – ból brzucha, zatorowe zapalenie płuc. W badaniu wspomagającym,6 298 uczestników otrzymało 1 lub 2 dawki produktu MENVEO i u 22 (7%) wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane w ciągu 13-miesięcznego okresu obserwacji, w tym u 13 uczestników wystąpiła ospa wietrzna, a u 2 zapalenie krtani. Wszystkie inne zdarzenia wystąpiły u 1 uczestnika. W ciągu 30 dni po szczepieniu w tym badaniu zgłoszono 1 uraz kończyny i 1 przypadek ospy wietrznej.

Informacje dotyczące poważnych zdarzeń niepożądanych u osób w wieku od 11 do 55 lat pochodziły z 5 randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych.10-14 Poważne zdarzenia niepożądane zgłoszone w ciągu 6 miesięcy od szczepienia wystąpiły u 40/6 185 (0,6%) osób otrzymujących szczepionkę MENVEO, 13/1 757 (0,7%) osób otrzymujących szczepionkę MENACTRA i 5/209 (2,4%) osób otrzymujących szczepionkę MENOMUNE. W ciągu 6 miesięcy po immunizacji poważne zdarzenia niepożądane zgłaszane przez więcej niż 1 uczestnika były następujące: MENVEO – zapalenie wyrostka robaczkowego (3 uczestników), wypadek drogowy (3 uczestników) i próba samobójcza (5 uczestników); MENACTRA – wypuklina krążka międzykręgowego (2 uczestników); MENOMUNE – brak. Poważne zdarzenia niepożądane, które wystąpiły w ciągu 30 dni od szczepienia, zostały zgłoszone przez 7 z 6 185 (0,1%) osób w grupie otrzymującej MENVEO, przez 4 z 1 757 (0,2%) osób w grupie MENACTRA i przez żadnego z 209 osób w grupie MENOMUNE. Zdarzenia, które wystąpiły w ciągu pierwszych 30 dni po immunizacji produktem MENVEO to: pozostałość przewodu szklistkowo-jelitowego, zespół Cushinga, wirusowe zapalenie wątroby, choroba zapalna miednicy, celowe przedawkowanie wielu leków, prosty napad częściowy i depresja samobójcza. Zdarzenia, które wystąpiły w ciągu pierwszych 30 dni po immunizacji produktem MENACTRA to: półpasiec, upadek, wypukłość krążka międzykręgowego i obrzęk naczynioruchowy.

Doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu

Oprócz zgłoszeń z badań klinicznych, podczas stosowania produktu MENVEO po jego zatwierdzeniu zidentyfikowano następujące działania niepożądane. Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie przez populację o niepewnej liczebności, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego ze szczepionką.

Zaburzenia ucha i labiryntu

Zaburzenia słuchu, ból ucha, zawroty głowy, zaburzenia przedsionkowe.

Zaburzenia oka

Kątoza powiek.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Świąd w miejscu wstrzyknięcia; ból; rumień; zapalenie; i obrzęk, w tym rozległy obrzęk szczepionej kończyny; zmęczenie; złe samopoczucie; gorączka.

Zaburzenia układu odpornościowego

Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja.

Infections And Infestations

Zapalenie tkanki łącznej w miejscu szczepienia.

Injury, Poisoning, And Procedural Complications

Upadek, uraz głowy.

Investigation

Alanine aminotransferase increased, body temperature increased.

Musculoskeletal And Connective Tissue Disorders

Arthralgia, bone pain.

Nervous System Disorders

Zawroty głowy, omdlenia, drgawki toniczne, ból głowy, niedowład twarzy, zaburzenia równowagi.

Respiratory, Thoracic, And Mediastinal Disorders

Ból gardła.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Łuszczenie się skóry.

Postmarketingowe obserwacyjne badanie bezpieczeństwa

W postmarketingowym obserwacyjnym badaniu bezpieczeństwa przeprowadzonym w amerykańskiej organizacji opieki zdrowotnej, dane z elektronicznej dokumentacji medycznej 48 899 osób w wieku od 11 do 21 lat zostały wykorzystane do oceny wstępnie określonych zdarzeń po szczepieniu szczepionką MENVEO. Stosując metodę samokontrolowanej serii przypadków, wykazano statystycznie istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia porażenia Bella w okresie od 1 do 84 dni po szczepieniu w porównaniu z okresem kontrolnym, z ogólną skorygowaną względną częstością występowania wynoszącą 2,9 (95% CI: 1,1-7,5). Spośród 8 zgłoszonych przypadków porażenia Bella, 6 przypadków wystąpiło u osób, które otrzymały MENVEO jednocześnie z jedną lub więcej z następujących szczepionek: Tdap, HPV i szczepionką przeciwko grypie. Wszystkie zgłoszone przypadki porażenia Bella ustąpiły.

Wszystkie numery NCT są zgodne z numerami odnotowanymi w bazie danych badań klinicznych National Library of Medicine (patrz clinicaltrials.gov).

1. NCT00474526 (V59P14).
2. NCT00806195 (V59P23).
3. NCT01000311 (V59_33).
4. NCT00310856 (V59P9).
5. NCT00626327 (V59P21).
6. NCT00310817 (V59P7).
7. NCT00262028 (V59P8).
8. NCT00329849 (V59P10).
9. NCT00616421 (V59P20).
10. NCT01018732 (V59P6).
11. NCT00329901 (V59P11).
12. NCT00450437 (V59P13).
13. NCT00474487 (V59P17).
14. NCT00518180 (V59P18).
15. NCT02986854 (V59_77).

Przeczytaj całą informację prasową FDA dotyczącą szczepionki Menveo (Meningococcal (Groups A, C, Y and W-135) Oligosaccharide Diphtheria CRM197)

.