McBride rozpoczęła karierę aktorską w 1991 roku, występując w kilku reklamach telewizyjnych dla klientów takich jak Rooms To Go; była również rzeczniczką Forda. Zadebiutowała w serialu telewizyjnym w 1993 roku w odcinku serialu prawniczego ABC Matlock, a później wystąpiła gościnnie w kilku innych serialach dramatycznych, m.in. W upalną noc, American Gothic, Profiler, Walker, Texas Ranger i Dawson’s Creek. W tym ostatnim, zagrała Ninę – filmowego bufona, który oczarowuje Dawsona po jego rozstaniu z Jen – w odcinku 1 sezonu „Road Trip” (1998) – a w 2003 roku powróciła do finału serii grając inną postać.
W latach 90-tych, McBride miał role drugoplanowe w kilku made-for-television filmów, takich jak jej śmiertelny rywal (1995) naprzeciwko Annie Potts i Harry Hamlin, blisko do niebezpieczeństwa (1997) z Rob Estes, Any Place But Home (1997), i Piratów z Doliny Krzemowej (1999). W 1996 roku wystąpiła w miniserialu CBS A Season in Purgatory, opartym na tytułowej powieści Dominicka Dunne’a z 1993 roku. W latach 2000-2010 pracowała jako reżyser castingów filmowych i reklamowych w Atlancie w stanie Georgia i zagrała w kilku filmach krótkometrażowych. W 2007 roku reżyser Frank Darabont obsadził McBride w roli „kobiety z dziećmi w domu” w horrorze science-fiction The Mist, u boku Thomasa Jane’a, Laurie Holden i Marcii Gay Harden. McBride starała się o większą rolę w filmie, ale nie chciała poświęcać znacznej ilości czasu na pracę jako dyrektor castingu. W następnym roku wystąpiła w filmie telewizyjnym Lifetime Living Proof.
The Walking DeadEdit
Wcześniejszy związek McBride z Darabontem doprowadził go do obsadzenia jej w roli Carol Peletier w serialu dramatycznym telewizji AMC The Walking Dead – jej największej roli do tej pory. Peletier jest wdową po czterdziestce i troskliwą matką przednastoletniej Sophii, walczącą o przetrwanie w brutalnym post-apokaliptycznym świecie zaludnionym przez żywiące się mięsem zombie i nielicznych ocalałych ludzi, z których niektórzy są diaboliczni i jeszcze bardziej niebezpieczni niż same zombie. McBride nie przesłuchiwała się do roli, którą uważała za tymczasową. Była powracającym członkiem obsady w sezonie 1 i została awansowana na stałego bywalca serii w sezonie 2. Nazwisko McBride pojawiło się w napisach początkowych od pierwszego odcinka 4 sezonu. Carol miał zostać zabity w odcinku „Killer Within”, ale producenci ostatecznie miał zmianę planów.
Jak seria postępuje, charakter McBride rozwija się od bycia słabym i zależnym, do silnego, przebiegłego i lojalnego wojownika. Kierunek jej charakteru jest skontrastowany między dwoma mediami. W serii komiksów Carol jest dużo młodsza i wykazuje neurotyczną, egocentryczną i naiwną postawę. Przez cały czas jej pobytu w komiksach, staje się coraz bardziej niestabilna, aż do autodestrukcji. W serialu jest pokazana jako surowa, pragmatyczna i współczująca osoba, która stopniowo buduje swoją wewnętrzną siłę. Producenci serialu, Scott M. Gimple i Robert Kirkman, powiedzieli w 2014 roku, że „Carol jest jej własną, unikalną postacią; byłoby niedźwiedzią przysługą dla Melissy McBride powiedzieć, że ewoluowała w Carol z komiksów. Carol w serialu jest całkowicie oryginalną kreacją, którą będziemy nadal eksplorować w serialu, aby uzyskać świetny efekt. Wszyscy w pokoju scenarzystów kochają tę postać i jesteśmy zachwyceni tym, co Melissa wniosła do serialu. Zdecydowanie stała się postacią, którą należy obserwować i czeka ją kilka naprawdę ekscytujących rzeczy.”
McBride otrzymała uznanie krytyków za swój występ jako Carol i zdobyła pozytywne recenzje od krytyków w sezonach 3, 4 i 5. Wielu krytyków chwaliło występ McBride w odcinku 4 sezonu skupionym na jej postaci, „The Grove”. Inni wyróżnili działania Carol w premierze sezonu 5, „No Sanctuary”, który zdobył pochwały krytyków i pozytywny odbiór fanów. Pomimo pochwał niektórych krytyków i kampanii fanów, McBride nie otrzymała nominacji do nagrody Primetime Emmy 2014 w kategorii Outstanding Supporting Actress in a Drama Series. Jednak wygrała 40th Annual Saturn Award dla najlepszej aktorki drugoplanowej w telewizji i została nominowana do 2014 Critics’ Choice Television Award dla najlepszej aktorki drugoplanowej w serialu dramatycznym za swój występ w sezonie 4. W marcu 2015 roku McBride została nominowana do nagrody Fangoria Chainsaw Award dla najlepszej aktorki pierwszoplanowej w serialu telewizyjnym, za rolę Carol. Po raz kolejny zdobyła nagrodę Saturna dla najlepszej aktorki drugoplanowej w telewizji podczas 41. Saturn Awards, drugi rok z rzędu.
McBride ma ponownie wcielić się w rolę Carol w spin-offie serialu skupionym na niej i Darylu Dixonie (w tej roli Norman Reedus), po zakończeniu 11. i ostatniego sezonu The Walking Dead. Angela Kang będzie showrunnerem dla serii, która ma zadebiutować w 2023 roku.