Combination of Immunotherapy With BRAF or MEK Inhibitors

Istnieją coraz liczniejsze dowody na to, że stosowanie inhibitorów BRAF lub MEK może prowadzić do aktywacji układu immunologicznego i że ma to związek z odpowiedzią kliniczną. Odnotowano znaczący wzrost infiltracji guza przez komórki T CD4+ i CD8+ po leczeniu wemurafenibem lub dabrafenibem, a ten wzrost gęstości komórek T wewnątrz guza jest skorelowany ze zmniejszeniem wielkości guza i wzrostem martwicy (Wilmott et al., 2012). Ponadto, w biopsjach pacjentów z progresją choroby, gęstość wewnątrzkomórkowych komórek T CD4/CD8+ została zmniejszona do poziomu obserwowanego przed leczeniem inhibitorem BRAF. Wyniki te wskazują, że inhibitory BRAF mogą zwiększać zdolność cytotoksycznych komórek T do naciekania przerzutowego czerniaka. Inne badania in vitro wykazały, że leczenie linii komórkowych inhibitorem BRAF indukuje ekspresję antygenów powierzchniowych komórek czerniaka, które stymulują rozpoznawanie komórek czerniaka przez limfocyty T swoiste dla antygenów. Zwiększone poziomy martwicy i apoptozy obserwowano również w odpowiedzi na inhibitory BRAF, które indukowały odpowiedź immunologiczną (Wargo, Cooper, & Flaherty, 2014).

Przeprowadzono kilka badań klinicznych oceniających połączenie celowanych inhibitorów BRAF/MEK z immunoterapią. Do badania I fazy z jednoczesnym podawaniem wemurafenibu i ipilimumabu włączono chorych naiwnych wobec wcześniejszej terapii (Ribas, Hodi, Callahan, Konto, & Wolchok, 2013). Pierwsza kohorta sześciu pacjentów otrzymała oba leki w pełnych zatwierdzonych dawkach, rozpoczynając od 1-miesięcznego okresu run-in pojedynczego wemurafenibu w dawce 960 mg dwa razy na dobę, a następnie czterech wlewów ipilimumabu w dawce 3 mg/kg masy ciała co 3 tygodnie i jednoczesnych dawek wemurafenibu podawanych dwa razy na dobę. U czterech pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia aminotransferaz stopnia 3. W drugiej kohorcie sześciu pacjentów włączonych do badania z zastosowaniem mniejszej dawki wemurafenibu 720 mg dwa razy na dobę z pełną dawką ipilimumabu, podwyższone poziomy aminotransferaz wystąpiły u pierwszych czterech pacjentów. Ponadto u dwóch pacjentów (po jednym w każdej kohorcie) wystąpiło zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2-3 z jednoczesnym zwiększeniem stężenia aminotransferaz stopnia 3. Wszystkie zdarzenia niepożądane dotyczące wątroby w obu kohortach były bezobjawowe i odwracalne po odstawieniu leków badanych lub po podaniu glikokortykoidów. Badanie to zostało jednak zamknięte dla dalszej rekrutacji pacjentów z powodu ciężkiej toksyczności wątrobowej.

Wemurafenib był również badany w połączeniu z lekiem anty-PD-L1 atezolizumabem w badaniu fazy I (Sullivan i wsp., 2016a). Do badania włączono trzy różne kohorty chorych. Pierwsza kohorta otrzymywała wemurafenib w dawce 720 mg dwa razy na dobę z jednoczesnym podawaniem atezolizumabu w dawce 20 mg/kg dożylnie (IV) co 3 tygodnie. Druga kohorta rozpoczęła od pełnej dawki wemurafenibu 960 mg dwa razy na dobę, a następnie po 56. dniu kontynuowała leczenie wemurafenibem w dawce 720 mg dwa razy na dobę z jednoczesnym podawaniem atezolizumabu w dawce 15 mg/kg dożylnie co 3 tygodnie. Trzecia kohorta otrzymywała wemurafenib w dawce 960 mg dwa razy na dobę do 28. dnia, kiedy to zmieniono ją na mniejszą dawkę 720 mg dwa razy na dobę z atezolizumabem w stałej dawce 1200 mg. Wstępne dane dotyczące 17 pacjentów wykazały ORR na poziomie 76% u wszystkich pacjentów; ORR wynosił 33% w pierwszej kohorcie, 75% w drugiej kohorcie i 100% w trzeciej kohorcie. Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 20,9 miesiąca (6,9, nie osiągnięto). Działania niepożądane stopnia 3 związane z atezolizumabem u wszystkich pacjentów stanowiły 41%, przy czym częściej występowały w pierwszej kohorcie (65% vs. 33% i 38% odpowiednio w drugiej i trzeciej kohorcie). Zdarzenia niepożądane stopnia 3 związane z wemurafenibem w okresie stosowania skojarzenia wystąpiły u 59% pacjentów (100% w kohorcie równoległej i 50% w kohorcie rozłożonej w czasie). Nie odnotowano żadnych zdarzeń niepożądanych stopnia 4-5 związanych z leczeniem. Poważne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem obejmowały gorączkę i odwodnienie (n=1), które ustąpiły. Żadna toksyczność związana z atezolizumabem nie spowodowała przerwania leczenia. Rozłożone w czasie dawkowanie atezolizumabu i wemurafenibu po rozpoczęciu leczenia wemurafenibem było lepiej tolerowane niż jednoczesne dawkowanie. Badanie to obejmuje również trwającą czwartą kohortę rozszerzoną, w której pacjenci otrzymują 28-dniową fazę wstępną leczenia kobimetynibem plus wemurafenib, a następnie potrójne połączenie wemurafenibu 720 mg, kobimetynibu 60 mg i atezolizumabu 800 mg. Wstępne dane od 29 pacjentów sugerują, że to potrójne połączenie ma możliwy do opanowania profil bezpieczeństwa, ze zdarzeniami niepożądanymi podobnymi do obserwowanych w przypadku atezolizumabu plus wemurafenibu oraz niepotwierdzonym odsetkiem odpowiedzi wynoszącym 83% (95% CI=64,2-94,2) (Sullivan i in., 2016b).

Połączenie atezolizumabu i kobimetynibu było również badane w badaniu fazy Ib w guzach litych, w tym u 20 chorych na przerzutowego czerniaka (Infante i wsp., 2016). Korzyść kliniczną z zastosowania kombinacji obserwowano niezależnie od statusu BRAF (BRAF mutant: ORR 40%, mediana PFS 11,9 miesiąca; BRAF wild-type: ORR 50%, mediana PFS, 15,7 miesiąca). Atezolizumab i kobimetynib miały również możliwy do opanowania profil bezpieczeństwa, podobny do obserwowanego w przypadku stosowania samego atezolizumabu lub kobimetynibu plus wemurafenibu.

Oceniano również połączenie dabrafenibu i ipilimumabu. W badaniu I fazy dabrafenib w dawce 100 mg dwa razy na dobę i ipilimumab w dawce 3 mg/kg co 3 tygodnie przez cztery dawki były dobrze tolerowane bez toksyczności wątrobowej. Jednak dodanie trametynibu w dawce 1 mg raz na dobę w potrójnym połączeniu wiązało się z wysokim odsetkiem zdarzeń żołądkowo-jelitowych, przy czym u dwóch z siedmiu pacjentów wystąpiło zapalenie jelita grubego stopnia 3. powikłane perforacją (Puzanov i wsp., 2015). Z tego powodu rekrutacja do ramienia potrójnej kombinacji została wstrzymana, podczas gdy ramię kombinacji dabrafenibu i ipilimumabu jest w toku. W innym trwającym badaniu oceniane jest potrójne połączenie dabrafenibu 150 mg dwa razy na dobę, trametynibu 2 mg raz na dobę oraz przeciwciała anty-PD-L1 durvalumab (MEDI4736) w dawce 10 mg/kg co 2 tygodnie (Ribas, Butler, i wsp., 2015, Ribas, Puzanov, i wsp., 2015). Dwudziestu sześciu pacjentów z zaawansowanym czerniakiem zmutowanym w BRAF poddano leczeniu, uzyskując ORR na poziomie 69%, a u 16 z 18 pacjentów obserwuje się trwające odpowiedzi. Nie stwierdzono nasilenia zdarzeń niepożądanych związanych z układem immunologicznym, choć obserwowano aktywację immunologiczną po leczeniu. W szczególności zwiększona była częstość komórek T CD8+ naciekających guz, a także poziom interferonu-γ i innych czynników związanych z Th1 w osoczu. Potrzebna jest dłuższa obserwacja w celu potwierdzenia tych wyników.

Innym trwającym badaniem I fazy jest KEYNOTE-022, które bada bezpieczeństwo i skuteczność pembrolizumabu w połączeniu z dabrafenibem i trametynibem. We wstępnych danych 15 pacjentów było leczonych pembrolizumabem w dawce 2 mg/kg co 3 tygodnie oraz dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę z trametynibem w dawce 2 mg na dobę (Ribas i wsp., 2016). Toksyczności ograniczające dawkę odnotowano u 3 pacjentów; 1 pacjent miał neutropenię stopnia 4, drugi miał zwiększoną aminotransferazę alaninową stopnia 4, a trzeci miał zwiększoną transaminazę asparaginianową stopnia 3, aminotransferazę alaninową i gamma-glutamylotransferazę stopnia 3; wszyscy trzej przerwali leczenie. Wszystkie zdarzenia ustąpiły i nie zaobserwowano zgonów związanych z leczeniem. U dziesięciu pacjentów (67%) wystąpiły zdarzenia stopnia 3-4, a 5 (33%) przerwało leczenie. Niepotwierdzony ORR wyniósł 60%. Badanie II fazy będzie dalej oceniać bezpieczeństwo i skuteczność tego potrójnego połączenia.

.