FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanism Of Action

Several investigators have reported on the appetite enhancing property of megestrol acetate and its possible use in cachexia. Precyzyjny mechanizm, dzięki któremu octan megestrolu wywołuje efekty w anoreksji i wyniszczeniu jest obecnie nieznany.

Farmakokinetyka

Wchłanianie i dystrybucja

Średnie stężenia octanu megestrolu w osoczu po podaniu 625 mg (125 mg/ml) zawiesiny doustnej Megace® ES są równoważne w warunkach żywieniowych 800 mg (40 mg/ml) zawiesiny doustnej octanu megestrolu u zdrowych ochotników.

W celu scharakteryzowania proporcjonalności dawki produktu Megace® ES przeprowadzono badania farmakokinetyczne w zakresie dawek podawanych na czczo i w warunkach karmienia.

Farmakokinetyka octanu megestrolu była liniowa w zakresie dawek od 150 mg do 675 mg po podaniu produktu Megace® ES niezależnie od warunków posiłku. Średnie szczytowe stężenie w osoczu (Cmax) i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) po posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu były zwiększone odpowiednio o 48% i 36% w porównaniu z wartościami występującymi na czczo po podaniu 625 mg produktu Megace® ES. Ten efekt pokarmowy jest mniejszy niż obserwowany w przypadku preparatu oryginalnego, octanu megestrolu 800 mg/20 mL, gdzie posiłek wysokotłuszczowy znacząco zwiększył AUC i Cmax octanu megestrolu, odpowiednio 2-krotnie i 7-krotnie, w porównaniu z wartościami obserwowanymi na czczo. Nie stwierdzono różnicy w bezpieczeństwie po podaniu w stanie odżywienia, dlatego produkt Megace® ES może być przyjmowany bez względu na posiłki.

Farmakokinetykę octanu megestrolu w osoczu w stanie stacjonarnym oceniano u 10 dorosłych, wyniszczonych mężczyzn z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) i mimowolną utratą masy ciała większą niż 10% wartości wyjściowej, którzy otrzymywali pojedyncze doustne dawki 800 mg/dobę octanu megestrolu w postaci zawiesiny doustnej przez 21 dni. Średnie (±1SD) Cmax octanu megestrolu wynosiło 753(±539) ng/mL. Średnie AUC wynosiło 10476 (±7788) ng x hr/mL. Mediana wartości Tmax wynosiła pięć godzin.

W innym badaniu, 24 bezobjawowym, seropozytywnym mężczyznom z HIV podawano raz na dobę 750 mg octanu megestrolu w postaci zawiesiny doustnej przez 14 dni. Średnie wartości Cmax i AUC wynosiły odpowiednio 490 (±238) ng/mL i 6779 (±3048) hr x ng/mL. Mediana wartości Tmax wynosiła trzy godziny. Wartość Cmjn wynosiła 202 (±101) ng/mL. Średnia wartość % fluktuacji wynosiła 107 (±40).

Metabolizm i wydalanie

Główną drogą eliminacji leku u ludzi jest mocz.Kiedy znakowany radioaktywnie octan megestrolu podawano ludziom w dawkach od 4 do 90 mg, wydalanie z moczem w ciągu 10 dni wahało się od 56,5% do 78,4% (średnio66,4%), a wydalanie z kałem wahało się od 7,7% do 30,3% (średnio 19,8%). Całkowita odzyskana radioaktywność wahała się od 83,1% do 94,7% (średnio 86,2%).

Metabolity octanu megestrolu, które zidentyfikowano w bursztynie, stanowiły od 5% do 8% podanej dawki. Średni okres półtrwania eliminacji megestrolu wynosił od 20 do 50 godzin u zdrowych osób.

Specyficzne populacje

Farmakokinetyka octanu megestrolu nie została zbadana w specyficznych populacjach, na przykład dziecięcych, z zaburzeniami czynności nerek i zaburzeniami czynności wątroby.

Interakcje lekowe

Nie badano wpływu indynawiru, zydowudyny lub ryfabutyny na farmakokinetykę octanu megestrolu.

Zydowudyna

Badania farmakokinetyczne wykazują, że nie występują istotne zmiany w narażeniu na zydowudynę, gdy octan megestrolu jest podawany z tym lekiem.

Rifabutyna

Badania farmakokinetyczne wykazują, że istnieją nieistotne zmiany w narażeniu na ryfabutynę, gdy octan megestrolu jest podawany z tym lekiem.

Indinawir

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzone u zdrowych mężczyzn wykazało, że jednoczesne stosowanie octanu megestrolu (675 mg przez 14 dni) i indynawiru (pojedyncza dawka 800 mg) powoduje znaczące zmniejszenie parametrów farmakokinetycznych (~32% dla Cmax i ~21% dla AUC) indynawiru.

Animal Pharmacology And/Or Toxicology

Długotrwałe leczenie produktem Megace® ES może zwiększać ryzyko zakażeń układu oddechowego. W dwuletnim badaniu toksyczności przewlekłej/rakotwórczości octanu megestrolu przeprowadzonym na szczurach zaobserwowano tendencję w kierunku zwiększonej częstości infekcji dróg oddechowych, zmniejszonej liczby limfocytów i zwiększonej liczby neutrofili.

Badania kliniczne

Skuteczność produktu leczniczego Megace® ES (zawiesina doustna octanu megestrolu, 125 mg/ml) była oparta na dwóch badaniach zawiesiny doustnej octanu megestrolu (40 mg/ml). Te dwa badania opisano poniżej.

Badanie 1

Jedno było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem porównującym octan megestrolu (MA) w dawkach 100 mg, 400 mg i 800 mg na dobę z placebo u pacjentów z AIDS z anoreksją/kacheksją i znaczną utratą masy ciała. Spośród 270 pacjentów włączonych do badania, 195 spełniło wszystkie kryteria włączenia/wyłączenia, miało co najmniej dwa dodatkowe pomiary wagi po linii podstawowej w okresie 12 tygodni lub miało jeden pomiar wagi po linii podstawowej, ale zrezygnowało z badania z powodu niepowodzenia terapeutycznego. Odsetek pacjentów uzyskujących 2,3 kg lub więcej przy maksymalnym przyroście masy ciała w ciągu 12 tygodni badania był statystycznie istotnie większy w grupach otrzymujących 800 mg (64%) i 400 mg (57%) MA niż w grupie placebo (24%). Średnia masa ciała zwiększyła się od wartości początkowej do ostatniej oceny w 12 tygodniu badania w grupie otrzymującej 800 mg MA o 3,5 kg, w grupie otrzymującej 400 mg MA o 1,9 kg, w grupie otrzymującej 100 mg MA o 0,9 kg i zmniejszyła się w grupie placebo o 0,7 kg. Średnie zmiany masy ciała po 4, 8 i 12 tygodniach u pacjentów, u których oceniano skuteczność w dwóch badaniach klinicznych, przedstawiono graficznie. Zmiany w składzie ciała podczas 12 tygodni badania, mierzone za pomocą analizy impedancji bioelektrycznej, wykazały zwiększenie bezwodnej masy ciała w grupach leczonych MA. Ponadto tylko u 3 pacjentów wystąpiły lub pogorszyły się obrzęki.

Większy odsetek pacjentów leczonych produktem leczniczym MA w grupie 800 mg (89%), w grupie 400 mg (68%) i w grupie 100 mg (72%), niż w grupie placebo (50%), wykazał poprawę apetytu podczas ostatniej oceny w ciągu 12 tygodni badania. Zaobserwowano statystycznie istotną różnicę pomiędzy grupą otrzymującą 800 mg MA a grupą placebo w zmianie spożycia kalorii od wartości wyjściowej do czasu maksymalnej zmiany masy ciała. Pacjenci zostali poproszeni o ocenę zmiany masy ciała, apetytu, wyglądu i ogólnego postrzegania dobrego samopoczucia w ankiecie składającej się z 9 pytań. Przy maksymalnej zmianie masy ciała tylko grupa otrzymująca 800 mg MA udzieliła odpowiedzi, które były statystycznie istotnie bardziej korzystne w odniesieniu do wszystkich pytań w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W badaniu nie zaobserwowano odpowiedzi na dawkę, przy czym pozytywne odpowiedzi korelowały z większą dawką w przypadku wszystkich pytań.

Badanie 2

Drugie badanie było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem porównującym octan megestrolu w dawce 800 mg/dobę z placebo u pacjentów z AIDS z anoreksją/kacheksją i znaczną utratą masy ciała. Spośród 100 pacjentów włączonych do badania, 65 spełniło wszystkie kryteria włączenia/wyłączenia, miało co najmniej dwa dodatkowe pomiary masy ciała po linii podstawowej w okresie 12 tygodni lub miało jeden pomiar masy ciała po linii podstawowej, ale zrezygnowało z badania z powodu niepowodzenia terapeutycznego. Pacjenci w grupie otrzymującej 800 mg MA mieli astatystycznie istotnie większy wzrost średniej maksymalnej zmiany masy ciała niż pacjenci w grupie placebo. Od linii podstawowej do 12. tygodnia badania średnia masa ciała zwiększyła się o 5,1 kg w grupie leczonej MA i zmniejszyła się o 1,0 kg w grupie placebo.Zmiany składu ciała mierzone za pomocą analizy impedancji bioelektrycznej wykazały zwiększenie masy ciała bez wody w grupie leczonej MA (patrz tabela Badania kliniczne). W grupie leczonej MA nie odnotowano obrzęków. Większy odsetek pacjentów leczonych produktem leczniczym MA (67%) niż pacjentów otrzymujących placebo (38%) wykazał poprawę apetytu przy ostatniej ocenie w ciągu 12 tygodni badania; różnica ta była istotna statystycznie. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic między grupami leczenia w zakresie średniej zmiany kalorii lub dziennego spożycia kalorii w czasie do maksymalnej zmiany masy ciała. W tej samej 9-cio pytaniowej ankiecie, o której mowa w pierwszym badaniu, oceny pacjentów dotyczące zmiany masy ciała, apetytu, wyglądu i ogólnego postrzegania dobrego samopoczucia wykazały wzrost średnich wartości u pacjentów leczonych MA w porównaniu z grupą placebo.

W obu badaniach pacjenci dobrze tolerowali lek i nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic między grupami leczonymi w odniesieniu do nieprawidłowości laboratoryjnych, nowych infekcji oportunistycznych, liczby limfocytów, liczby T4, liczby T8 lub testów reaktywności skóry.

Tabela 2: Badania skuteczności zawiesiny doustnego octanu megestrolu

.

Badania skuteczności zawiesiny doustnego octanu megestrolu
	Badanie 1 – Badanie z udziałem pacjentów z chorobą nowotworową. Study Accrual Dates 11/88 to 12/90				Trial 2 – Study Accrual Dates 5/89 to 4/91
Megestrol Acetate, mg/dobę	0	100	400	800	0	800
Pacjenci włączeni do badania	38	82	75	48	52
Pacjenci, których można ocenić	28	61	53	29	36
Średnia zmiana masy ciała (kg)
Baseline to 12 Weeks	0.0	1.3	4.2	4.9	-1.0	5.1
% Patients ≥ 2.3 kg Gain at Last Evaluation in 12 Weeks	21	44	57	64	28	47
Mean Changes in Body Composition*:
Fat Body Mass (kg)	0.0	1.0	1.3	2.5	0.7	2.6
Lean Body Mass (kg)	-0.8	-0.1	0.7	1.1	-0.7	-0.3
Woda (litry)	-1.3	-0.3	0.0	0.0	-0.1	-0.1
% Pacjentów z poprawą apetytu:
At Time of Maximum
Zmiana masy ciała	50	72	72	93	48	69
At Last Evaluation in 12 Weeks	50	72	68	89	38	67
Mean Change in Daily Caloric Intake:
Baseline to Time of Maximum
Weight Change	-.107	326	308	646	30	464
*W oparciu o oznaczenia analizy impedancji bioelektrycznej przy ostatniej ocenie w ciągu 12 tygodni.

Rycina 2: Średnia zmiana masy ciała u pacjentów ocenianych pod względem skuteczności w badaniu 1

Rycina 3: Mean Weight Change for Patients Evaluablefor Efficacy in Trial 2

.