Maraviroc (znany pod nazwą handlową Celsentri w Europie i Selzentry w Stanach Zjednoczonych) jest pierwszym lekiem dopuszczonym do obrotu z nowej klasy leków przeciwretrowirusowych zwanych inhibitorami CCR5. Maraviroc zapobiega wnikaniu wirusa HIV do niezakażonych komórek poprzez blokowanie dominującej drogi wnikania na powierzchni niektórych komórek układu odpornościowego, receptora CCR5.

W 2007 roku lek został dopuszczony do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u osób z potwierdzoną obecnością wirusa CCR5-tropowego, doświadczonych w leczeniu, w Stanach Zjednoczonych, a wkrótce potem dopuszczono go do obrotu w Europie u osób doświadczonych w leczeniu. Marawirok uzyskał pozwolenie na stosowanie u pacjentów leczonych przeciwretrowirusowo w Stanach Zjednoczonych w listopadzie 2009 r.

Skuteczność

Pacjenci leczeni przeciwretrowirusowo

Zatwierdzenie marawiroku u osób leczonych przeciwretrowirusowo było oparte na 24-tygodniowych wynikach badań MOTIVATE. (Lalezari) Znacznie więcej osób, u których marawirok został dodany do zoptymalizowanej terapii antyretrowirusowej (ART), osiągnęło wiremię poniżej 400 kopii/ml i poniżej 50 kopii/ml w porównaniu z osobami, które otrzymywały zoptymalizowaną terapię plus placebo.

MOTIVATE 1 i 2 były badaniami fazy IIb/III, zaprojektowanymi w celu zbadania bezpieczeństwa i skuteczności marawiroku. Oba badania miały podobną konstrukcję i uczestniczyły w nich osoby z wirusem CCR5-tropowym HIV o dużym doświadczeniu w leczeniu. Badanie MOTIVATE 1 przeprowadzono w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie, a badanie MOTIVATE 2 objęło osoby z Europy i Australii oraz Ameryki Północnej.

Do badania zrekrutowano osoby z wirusem CCR5-tropowym HIV i wiremią powyżej 5000 kopii/ml przy obecnym leczeniu. Wszyscy uczestnicy mieli oporność na co najmniej jeden środek z każdej z trzech głównych klas leków, w tym co najmniej dwa inhibitory proteazy. W obu badaniach uczestnicy otrzymali terapię podstawową zoptymalizowaną na podstawie badań oporności. (Nelson) Następnie randomizowano ich do otrzymywania albo placebo, albo dawki 300 mg marawiroku podawanej raz dziennie, albo dawki 150 mg leku podawanej dwa razy dziennie. Dawka marawiroku, którą otrzymywały osoby w ramionach leczenia była określona przez leki w ich schemacie tła.

Należy zauważyć, że 69% osób z grupy otrzymującej marawirok raz dziennie i 75% osób z grupy otrzymującej marawirok dwa razy dziennie miało dwa lub mniej aktywnych leków w swoim schemacie tła. Żaden z uczestników nie stosował wzmocnionego darunawiru, a około 10% włączyło wzmocniony tipranawir do swojego schematu. (Fatkenheuer) (Gulick)

Odsetek osób z niewykrywalną wiremią zmniejszył się nieznacznie po 24. tygodniu w grupach leczonych marawirokiem, ale w 48. tygodniu prawie 47% osób miało wiremię poniżej 50 kopii/ml w porównaniu z 16% w grupie placebo. Większość osób (~58%) miała wiremię poniżej 400 kopii/ml w porównaniu do zaledwie 22% osób w grupie placebo w tygodniu 48. Stwierdzono trwały przyrost komórek CD4 w obu ramionach leczenia zawierających marawirok (+113 i 122 komórek/mm3 odpowiednio w ramionach leczenia raz i dwa razy na dobę).

W 48 tygodniu, 61% osób uprzednio naiwnych wobec produktu T-20, które włączyły go jako część zoptymalizowanej ART, osiągnęło wiremię poniżej 50 kopii/ml w ramieniu leczenia marawirokiem podawanym dwa razy na dobę, a 71% w tym ramieniu leczenia miało wiremię poniżej 400 kopii/ml. U osób z wcześniejszym doświadczeniem z T-20, tylko 32% osiągnęło wiremię poniżej 50 kopii/ml. (Gulick)

Leczenie zawierające marawirok jest bardziej narażone na niepowodzenie u osób, u których wystąpił wirus X4-tropowy lub podwójny/mieszany tropikalny oprócz wirusa CCR5-tropowego, do tłumienia którego marawirok został zaprojektowany. Jednakże stwierdzono, że liczba komórek CD4 była wyższa nawet u osób, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia marawirokiem, a jeśli leczenie marawirokiem zostało przerwane u osób, u których wystąpiła zmiana tropizmu, w prawie wszystkich przypadkach obserwowano powrót populacji wirusa do tropizmu R5 w ciągu miesiąca. (van der Ryst)

Pacjenci nie przyjmujący antyretrowirusów

MERIT było badaniem III fazy porównującym skuteczność marawiroku (Celsentri / Selzentry) ze skutecznością efawirenzu (Sustiva), w skojarzeniu z zydowudyną/lamiwudyną (Combivir) u osób nie przyjmujących antyretrowirusów. Wszyscy uczestnicy badania byli uważani za wrażliwych na marawirok po przeprowadzeniu testu na obecność wirusa R5-tropowego. (Saag, 2007)

W pierwszej analizie, uczestnicy w ramieniu leczenia marawirokiem mieli nieco mniejsze prawdopodobieństwo osiągnięcia wiremii HIV poniżej 50 kopii/ml niż uczestnicy w ramieniu efawirenzu. (Do tego czasu, ramię z marawirokiem podawanym raz dziennie zostało wstrzymane i wszyscy przeszli na dawkowanie dwa razy dziennie). Jednakże, kiedy w 96-tygodniowej analizie zastosowano wzmocniony test tropizmu, aby wykluczyć wyniki uzyskane od osób, które nie miały wirusa CCR5-tropowego, w obu ramionach leczenia zaobserwowano porównywalną skuteczność wirusologiczną. (Saag, 2009)

Do badania zrekrutowano 721 osób (29% kobiet) o średniej wieku około 37 lat. Prawie 400 pochodziło z półkuli północnej, a nieco ponad 300 z półkuli południowej – z Argentyny, Australii i Afryki Południowej.

W ramieniu leczonym efawirenzem wystąpiło więcej chorób definiujących AIDS, zdarzeń niepożądanych stopnia 3/4 i nowotworów złośliwych (4 vs 1). Tylko 4% (22) osób leczonych marawirokiem przerwało terapię z powodu zdarzeń niepożądanych, w porównaniu z prawie 14% (56) w ramieniu efawirenzu. Stopień 3/4 zaburzeń transaminaz był podobny w obu grupach. Odnotowano nieco większe zwiększenie liczby komórek CD4 w ramieniu z marawirokiem, ale znaczenie kliniczne tego wyniku nie jest jasne.

U osób stosujących efawirenz częściej występowały neuropsychiatryczne działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i nietypowe sny, natomiast osoby stosujące marawirok miały nieco więcej zakażeń nosa i gardła oraz więcej zapalenia oskrzeli.

Uczestnicy ramienia efawirenzu doświadczyli większego wzrostu stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL) i triglicerydów (wszystkie związane z większym ryzykiem chorób serca), ale również większego wzrostu stężenia ochronnego cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości (HDL).

Testowanie tropizmu

Antagoniści CCR5 działają poprzez blokowanie współreceptora CCR5, jednego z dwóch szlaków, których HIV może używać do wnikania do komórek. Wirus u danej osoby może być wyłącznie CCR5-tropowy, CXCR4-tropowy (używający innego współreceptora), lub dual- lub mixed-tropowy (zdolny do używania obu ścieżek). Antagoniści CCR5 działają wyłącznie przeciwko CCR5-tropowemu wirusowi HIV.

Brytyjskie Stowarzyszenie HIV zaleca, aby przed przejściem na marawirok przeprowadzić badanie tropizmu, stosując test genotypowy.

Przyjmowanie

Marawirok jest dostępny w postaci tabletek powlekanych w dawkach 150 i 300 mg. Został on zatwierdzony do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Standardowe dawkowanie marawiroku wynosi 300 mg dwa razy na dobę; jednakże dawka zależy od innych leków przyjmowanych w ramach schematu ART.

Zatwierdzono dwie dawki marawiroku podawane dwa razy na dobę:

• 150 mg w przypadku stosowania z inhibitorami proteazy (z wyjątkiem tipranawiru/rytonawiru)
• 300 mg w przypadku stosowania w połączeniu z tipranawirem/rytonawirem, efawirenzem, newirapiną, enfuwirtydem i innymi lekami, które nie są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A.

Marawirok może być przyjmowany z jedzeniem lub bez jedzenia.

Skutki uboczne

Najczęściej obserwowane skutki uboczne stosowania marawiroku to kaszel, gorączka, zakażenia górnych dróg oddechowych, wysypka, objawy mięśniowo-szkieletowe, ból brzucha i zawroty głowy.

Należy zachować ostrożność przepisując marawirok osobom z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby lub u których występuje współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Należy zbadać objawy takie jak wysypka, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, wymioty lub ból brzucha. U 2% osób wystąpiły zdarzenia niepożądane stopnia 3-5, które obejmowały zwiększone stężenie bilirubiny, amylazy, lipazy, AST i ALT.

Istnieją obawy, że inhibitory CCR5 jako klasa wiążą się z ryzykiem poważnych działań niepożądanych ze strony wątroby, a zatwierdzenie marawiroku przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków stanowi, że etykieta produktu powinna zawierać ostrzeżenie o toksyczności wątroby.

Sekcja ostrzeżeń/środków ostrożności w ulotce informacyjnej leku również ostrzega o możliwości zwiększonego ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, takich jak zawał serca lub zawroty głowy podczas szybkiego wstawania, szczególnie u osób z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności nerek.

Analizy bezpieczeństwa wykonane po 48 tygodniach nadal nie wykazują nieoczekiwanych zdarzeń niepożądanych. Nie było różnicy między grupą placebo a grupą marawiroku pod względem częstości przerywania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych (około 6%) lub poważnych zdarzeń niepożądanych (stopień 3-4, około 17%). (Hardy)

Oporność

Oporność na marawirok występuje w wyniku wydostania się wirusa X4-tropowego, który nie jest tłumiony przez działanie marawiroku jako antagonisty CCR5.

Ogółem, w badaniu MOTIVATE wystąpiło więcej niepowodzeń w leczeniu, i wystąpiły one szybciej, u osób, u których nastąpiło przesunięcie od wirusa czysto R5-tropowego. Na poziomie początkowym, 751 osób leczonych marawirokiem miało wirusa czysto R5-tropowego. Spośród nich, 63 niepowodzenia leczenia wystąpiły u osób, u których rozwinął się wirus X4-tropowy lub podwójny/mieszany, w porównaniu z 35 niepowodzeniami u osób, u których nadal występował wyłącznie wirus R5-tropowy. Czas do niepowodzenia w przypadku wirusa X4 lub dual/mixed był o około 30 dni krótszy niż w przypadku niepowodzenia w przypadku wirusa R5-tropowego.

Ale nie było zaskoczeniem, że niepowodzenie leczenia byłoby związane z pojawieniem się wirusa X4- lub dual/tropowego, mniej oczekiwanym odkryciem było to, że zwiększenie liczby komórek CD4 było widoczne nawet wtedy, gdy leczenie marawirokiem nie powiodło się wirusologicznie. (van der Ryst)

Marawirok nie wykazuje oporności krzyżowej z lekami z innych klas.

Interakcje lekowe

Jako substrat enzymu CYP3A4, marawirok wykazuje potencjalne interakcje z innymi lekami rozkładanymi przez ten enzym. Jeśli marawirok jest podawany z inhibitorami CYP3A, dawkę należy zmniejszyć do 150 mg dwa razy na dobę. Do leków tych należą między innymi: większość inhibitorów proteazy (z wyjątkiem tipranawiru/rytonawiru), ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, nefazadon, telitromycyna. (Muirhead) (Abel)

Dawkowanie marawiroku musi być zwiększone w obecności wielu leków ze względu na ich wpływ na jego metabolizm przez układ cytochromu p450. Dawka 600 mg dwa razy na dobę marawiroku powinna być stosowana ze wszystkimi induktorami CYP3A (bez inhibitora CYP3A), w tym z efawirenzem, ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem i fenytoiną.

Stwierdzono, że ekstrawiryna (Intelence), silny induktor szlaku cytochromu p450 CYP3A4, ogromnie przyspiesza metabolizm marawiroku i zmniejsza całkowite stężenie marawiroku w ciągu 12 godzin o 53% (AUC12) oraz szczytowe stężenie marawiroku (Cmax) o 60%. W związku z tym, jeśli dana osoba nie przyjmuje również silnego inhibitora CYP3A4, takiego jak inhibitor proteazy, zalecana dawka kliniczna marawiroku wraz z etrawiryną wynosi 600 mg dwa razy na dobę. Jednakże, jeśli marawirok jest podawany razem z etrawiryną i darunawirem, wystarczająca jest dawka 150 mg dwa razy na dobę. Jednoczesne stosowanie etrawiryny/darunawiru/rytonawiru z marawirokiem zwiększało ekspozycję na marawirok o 210% (AUC12) i szczytowe stężenia (Cmax) o 77% w porównaniu z samym marawirokiem.

Wyniki te, gdzie połączenie silnego induktora metabolizmu pośredniczącego CYP (etrawiryna) i silnego inhibitora metabolizmu pośredniczącego CYP (darunawir/rytonawir) daje wzrost netto stężenia marawiroku, są zgodne z wcześniejszymi danymi dotyczącymi połączenia induktora z inhibitorem, gdzie efektem netto wydaje się być hamowanie.

Dane farmakokinetyczne dotyczące etrawiryny nie wykazały wpływu marawiroku na farmakokinetykę etrawiryny. Dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki etrawiryny. Dawka pozostaje na poziomie 200 mg dwa razy na dobę. Dane dotyczące bezpieczeństwa z badania wskazywały, że jednoczesne podawanie etrawiryny i marawiroku było ogólnie bezpieczne i dobrze tolerowane.

Dzieci

Marawirok został zatwierdzony w Unii Europejskiej do stosowania u doświadczonych w leczeniu dzieci w wieku 2 lat i starszych, ważących 10 kg lub więcej.

Ciąża

Nie ma wystarczających informacji na temat wpływu marawiroku na płód, ale nie ma dowodów na potencjalne działanie szkodliwe z badań na zwierzętach. Stężenia marawiroku we krwi nie ulegają istotnym zmianom w czasie ciąży.