Systemic lupus erythematosus (SLE) is still a disease with significant mortality. Chociaż 5 lat po diagnozie żyje 92% pacjentów, rokowanie spada do 82% przeżycia w ciągu 10 lat, 76% w ciągu 15 lat i tylko 68% w ciągu 20 lat w Toronto. Odnotowano poprawę w zakresie przeżycia – standaryzowany wskaźnik śmiertelności u pacjentów rekrutowanych do kohorty torontońskiej w latach 1970-1977 wynosił 10,1 (95% CI 6,5-15,0), w porównaniu z 3,3 (95% CI 1,8-5,7) u pacjentów rekrutowanych w latach 1986-1994. Dane z innych ośrodków w USA i Europie były podobne. Badania opublikowane około 1980 roku wykazały, że około 80% pacjentów przeżyło 5 lat, a około 60% pacjentów przeżyło 10 lat. Nowsze badania wykazały, że 5-letnie przeżycie jest obecnie bliższe 90-95% i że 70-85% pacjentów przeżywa 10 lat. W większości badań, pacjenci z zajęciem nerek mieli gorsze rokowanie niż ci bez choroby nerek. Niemniej jednak, przeżycie wykazało poprawę u pacjentów z chorobą nerek zgłaszających się do ośrodka w Wielkiej Brytanii w latach 1976-1986 (81% 10-letniego przeżycia), w porównaniu z pacjentami zgłaszającymi się w latach 1963-1975 (56% 10-letniego przeżycia).

Najczęstszą przyczyną zgonu było zakażenie, zarówno w przypadku zgonów wczesnych, jak i późnych. Aktywny SLE przyczynia się do około jednej trzeciej wczesnych zgonów, ale rzadziej do późnych zgonów. Jednak zgony związane z ostrymi i przewlekłymi chorobami naczyniowymi, w tym nagłe zgony, są częstsze u osób umierających ponad 5 lat po rozpoznaniu choroby. Na rokowanie składa się jednak coś więcej niż tylko śmierć. Istnieje znaczna zachorowalność związana z dłuższym czasem przeżycia po rozpoznaniu tru. Większość lekarzy opiekujących się chorymi na toczeń zna pacjentów, u których aktywna choroba ustąpiła, ale pacjenci cierpieli z powodu objawów związanych z nagromadzeniem przewlekłych uszkodzeń. Zarówno aktywna choroba, jak i uszkodzenia mogą być związane z pogorszeniem jakości życia i zmniejszeniem zdolności funkcjonalnych, chociaż inne czynniki, takie jak tło psychospołeczne pacjenta, również wpływają na postrzeganie choroby przez pacjenta. Po ulepszeniu terapii aktywnej choroby tocznia, wyzwaniem jest teraz zrozumienie i zapobieganie długoterminowym powikłaniom tej choroby, niezależnie od tego, czy są one spowodowane skutkami samej choroby, stosowanymi terapiami, czy chorobą współistniejącą (być może z powiązanymi mechanizmami choroby podstawowej lub powiązaną predyspozycją genetyczną).

Uszkodzenia przewlekłe

Uszkodzenia przewlekłe u pacjentów z toczniem są zdefiniowane jako nieodwracalne zmiany, obecne klinicznie, które rozwinęły się od początku tocznia. Ocena uszkodzeń została ułatwiona przez rozwój Systemic Lupus International Co-operating Clinics i American College of Rheumatology (SLICC/ACR) indeksu uszkodzeń (DI) . SLICC/ACR DI obejmuje 39 pozycji, które są podzielone pomiędzy 12 systemów. Wykazano, że ma on wiarygodność konstrukcyjną i rzetelność, i jest odrębny od aktywności choroby. Jednakże, wynik DI wzrasta bardziej u pacjentów z aktywną chorobą w dwóch punktach czasowych oddalonych od siebie o 5 lat, niż u tych z mniej aktywną chorobą. Wykazano, że uszkodzenie nerek lub płuc w ciągu 1 roku od diagnozy pozwala przewidzieć u pacjentów ryzyko dializoterapii lub zgonu w ciągu 10 lat od diagnozy. Zwiększone ryzyko zgonu u osób z wczesnym uszkodzeniem (w ciągu 2 lat od diagnozy) zostało również wykazane w dalszych badaniach grupy SLICC i grupy Toronto. Około 40% pacjentów kohorty tocznia z Birmingham rozwinęło co najmniej jeden element uszkodzenia. Najczęściej zaangażowane systemy to układ mięśniowo-szkieletowy (15% pacjentów), neuropsychiatryczny (11% pacjentów) i sercowo-naczyniowy (9% pacjentów). Najrzadziej występującymi układami są: nowotwór złośliwy (3% pacjentów), cukrzyca (3% pacjentów) i przedwczesna niewydolność gonad (2% pacjentów) (obserwacje niepublikowane). Pozostała część tego przeglądu zajmie się tylko trzema z tych długoterminowych powikłań tocznia: chorobą naczyniową (główną przyczyną uszkodzeń neuropsychiatrycznych i sercowo-naczyniowych), osteoporozą (potencjalnie najbardziej możliwą do uniknięcia pozycją uszkodzeń mięśniowo-szkieletowych) i nowotworami złośliwymi (pozycją uszkodzeń o dyskusyjnym związku z chorobą toczniową i jej leczeniem).

Choroba tętnic wieńcowych u chorych na SLE

Najczęstszą formą uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego jest choroba tętnic wieńcowych. Urowitz i wsp. po raz pierwszy zwrócili na to uwagę, zgłaszając dwumodalny wzorzec śmiertelności w SLE, z wczesnymi zgonami z powodu tocznia i późnymi z powodu zawału serca w kohorcie Toronto. Następnie Petri i wsp. podali, że 30% zgonów w kohorcie Hopkins z powodu tocznia było spowodowanych chorobą wieńcową. W 1997 r. Manzi i wsp. wykazali, że względne ryzyko zawału mięśnia sercowego u kobiet z toczniem w wieku 35-44 lat było 52,3 razy większe niż u kobiet bez tocznia. Co najbardziej zaskakujące, dwie trzecie wszystkich zdarzeń wieńcowych w tej kohorcie wystąpiło u kobiet w wieku poniżej 55 lat. Ostatnio Bruce i wsp. potwierdzili niski wiek wystąpienia choroby wieńcowej w kohorcie Toronto. Stwierdzili, że średni wiek wystąpienia zawału mięśnia sercowego u pacjentów z toczniem wynosił 49 lat, podczas gdy szczyt zachorowań w lokalnej populacji ogólnej przypadał na grupę w wieku 65-74 lat. Istnieją jednak pewne różnice pomiędzy kohortami. W ostatnim przeglądzie Petri omówił 13 badań, z których wynika, że częstość występowania choroby wieńcowej u pacjentów z toczniem wahała się od 6 do 54%, a śmiertelność z powodu tego stanu wahała się od 3 do 45%. Jest to prawdopodobnie odzwierciedleniem różnych populacji pacjentów zgłaszanych w tych badaniach. W Kalifornii ryzyko hospitalizacji pacjentów z toczniem w wieku 18-44 lat z powodu ostrego zawału mięśnia sercowego, zastoinowej niewydolności serca i udaru mózgu jest ponad siedmiokrotnie wyższe niż u kobiet bez tocznia w Kalifornii. Niestety, to ryzyko przedwczesnej choroby naczyniowej nadal nie jest powszechnie doceniane. Znam przypadki pracowników pogotowia ratunkowego w Wielkiej Brytanii, którzy odsyłali do domu kobiety z toczniem i bólem w klatce piersiowej bez przeprowadzenia pełnej oceny, uzasadniając to tym, że są one zbyt młode, aby mieć chorobę niedokrwienną serca, podczas gdy w rzeczywistości cierpiały one na ostry zawał mięśnia sercowego w późnych latach trzydziestych. Problem ten nie jest ograniczony do pacjentów z toczniem w Wielkiej Brytanii jednak, jak kobiety z chorobą niedokrwienną serca bez tocznia zostały odwrócone z izb przyjęć w USA, jak również .

Powyższe badania wykazały, że czynniki ryzyka choroby wieńcowej w SLE obejmują starszy wiek w momencie rozpoznania, dłuższy czas trwania choroby, dłuższe stosowanie steroidów (zwłaszcza wyższej dawki kumulacyjnej), hipercholesterolemię, nadciśnienie tętnicze, stan po menopauzie, otyłość, cukrzycę. W niektórych badaniach dodatkowymi czynnikami ryzyka są: zapalenie osierdzia, zapalenie mięśnia sercowego, podwyższony poziom homocysteiny, przeciwciała antyfosfolipidowe (antykoagulant toczniowy), płeć męska i niewydolność nerek. Jednak nadal jest coś w samej chorobie toczniowej, co wydaje się przyznawać największe ryzyko dla choroby wieńcowej, a podstawowa przyczyna tego pozostaje niepewna. Jest całkiem możliwe, że dodatkowe ryzyko przyznane przez toczeń jest związane ze specyficznym wpływem tej zapalnej i pośredniczącej w kompleksie immunologicznym choroby na naczynia krwionośne. Ale trudno jest oddzielić efekty ciężkiej choroby od efektów wysokich dawek steroidów, ponieważ ci sami pacjenci są dotknięci obydwoma.

Wykazaliśmy znacznie zwiększone poziomy cholesterolu całkowitego i triglicerydów oraz zwiększone małe, bardziej aterogenne, podfrakcje LDL u pacjentów z SLE w porównaniu z kontrolami. Stwierdzono również wyższy poziom wodoronadtlenków lipidowych, co wskazuje na stres oksydacyjny u chorych na SLE. Bruce i wsp. wykazali, że chorzy na SLE z trwałym wzrostem stężenia cholesterolu są najbardziej narażeni na rozwój choroby wieńcowej. Utrzymująca się hipercholesterolemia jest związana z kumulatywną dawką steroidów, brakiem terapii antymalarycznej i początkiem tocznia w wieku powyżej 35 lat w kohorcie Toronto. Manzi i wsp. badali częstość występowania blaszek miażdżycowych w tętnicach szyjnych u chorych na SLE. Spośród 175 kobiet, z których 15% miało wcześniejszy incydent tętniczy, u 40% stwierdzono obecność ogniskowej blaszki miażdżycowej w badaniu ultrasonograficznym w trybie B. Nawet u osób poniżej 35 roku życia 19% miało blaszkę miażdżycową w tętnicach szyjnych. Analiza regresji logistycznej wykazała, że obecność blaszki miażdżycowej była niezależnie związana z przebytym incydentem wieńcowym, długotrwałym stosowaniem steroidów, starszym wiekiem, wyższymi wartościami skurczowego ciśnienia krwi i wyższymi poziomami LDL. Wcześniejsze zdarzenie wieńcowe, starszy wiek i wysokie skurczowe ciśnienie krwi były związane z bardziej nasilonym tworzeniem się blaszki miażdżycowej. Inne metody identyfikacji choroby subklinicznej obejmują badanie SPECT mięśnia sercowego, skany mięśnia sercowego z użyciem talu oraz badanie ultrasonograficzne tętnic ramiennych. Badania z zastosowaniem tych metod sugerują, że 20-40% chorych na tru ma subkliniczną chorobę niedokrwienną serca. Metody bardziej związane z chorobą kliniczną, takie jak niedokrwienie wywołane wysiłkiem fizycznym i segmentalny ruch ścian w badaniu echokardiograficznym, wykazały, że tylko 4-12% pacjentów ma nieprawidłowe wyniki. Obecnie terapia powinna skupiać się na uzyskaniu optymalnej kontroli choroby toczniowej przy minimalnej ilości steroidów, poprzez rozsądne stosowanie środków przeciwmalarycznych i innych środków immunosupresyjnych. Porady dotyczące niepalenia, odpowiedniego wysiłku fizycznego, diety o niskiej zawartości cholesterolu, terapii obniżającej poziom lipidów, kontroli ciśnienia krwi i badań przesiewowych w kierunku cukrzycy powinny być regularnie przeglądane. Rola folianów, witamin z grupy B oraz antyoksydantów takich jak witaminy E i C pozostaje niepewna, ale warta dalszych badań.

Osteoporoza u chorych na SLE

Złamania osteoporotyczne są prawdopodobnie najbardziej możliwą do uniknięcia formą uszkodzenia układu mięśniowo-szkieletowego. Najbardziej kompleksowe badanie zostało opublikowane przez Ramsey-Goldman i wsp. w 1999 roku. Stwierdzili oni, że 86 (12%) z 702 kobiet z toczniem doznało przynajmniej jednego samodzielnie zgłaszanego złamania od początku SLE. Standaryzowany współczynnik zachorowalności wynosił 4,7 (3,8-5,8). Powiązania z czasem od rozpoznania tocznia do złamania bardzo przypominają czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych: starszy wiek w momencie rozpoznania, dłuższy czas trwania choroby, dłuższy czas stosowania steroidów, status pomenopauzalny i, w tym przypadku, rzadsze stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych. Ponadto Ramsey-Goldman i Manzi wykazali ostatnio związek między zmniejszoną gęstością mineralną kości (BMD) a zarówno zwiększonym wskaźnikiem blaszki miażdżycowej w tętnicach szyjnych, jak i obecnością zwapnień w tętnicach wieńcowych w pilotażowym badaniu 65 kobiet z toczniem. Wspiera to koncepcję, że zapalne i immunologiczne mechanizmy zaangażowane w toczeń mogą również przyczyniać się do rozwoju miażdżycy i osteoporozy.

Kipen i wsp. badali 97 kobiet chorych na toczeń w średnim wieku 44,2 lat i stwierdzili niską masę kostną (>1 s.d. poniżej średniej dla młodych dorosłych) w kręgosłupie i szyjce kości udowej u ponad 40% pacjentów. BMD na poziomie osteoporotycznym (>2,5 s.d. poniżej średniej dla młodych dorosłych) występowało w kręgosłupie u 13% pacjentów i w szyjce kości udowej u 6% pacjentów. Istniała znacznie wyraźniejsza odwrotna zależność między stosowaniem steroidów kiedykolwiek a wynikiem BMD kręgosłupa niż BMD szyjki kości udowej.

Nawet u kobiet z toczniem przed menopauzą stwierdzono obniżoną BMD. Sinigaglia i wsp. badali 84 kobiety przed menopauzą (średni wiek 30,5 roku) i stwierdzili, że 22% było w zakresie osteoporotycznym w co najmniej jednym miejscu. Ponownie stwierdzono silny związek z dłuższym czasem trwania choroby i częstszym stosowaniem steroidów, jak również związek z wyższym wynikiem SLICC/ACR DI i niskim wskaźnikiem masy ciała. Jardinet i wsp. znaleźli również zmniejszoną BMD w kręgosłupie u kobiet przed menopauzą, którym podawano dzienne dawki prednizolonu 7,5 mg lub więcej w badaniu podłużnym.

W Birmingham badaliśmy 242 pacjentów, mediana wieku 39,9 lat (zakres 18-80 lat). Stwierdziliśmy, że 10% naszych pacjentów było osteoporotycznych, a 41% było osteopenicznych na podstawie skanowania BMD. Złamania wystąpiły u 9% pacjentów od początku tocznia przy braku znaczącego urazu; jeden na pięciu z tych, którzy byli osteoporotyczni, jeden na siedmiu z tych, którzy byli osteopeniczni i jeden na 22 z tych z normalną BMD w kręgosłupie i szyjce kości udowej. Podobnie jak w badaniu Ramsey-Goldman i wsp. stwierdziliśmy, że wiek był najsilniejszym niezależnym predyktorem złamania. Grupa etniczna, stosowanie steroidów i zaburzenia miesiączkowania były związane z obniżoną BMD, ale nie ze złamaniami. Upośledzona mobilność była silnie związana z niską BMD i złamaniami w analizie jednoczynnikowej. Wielokrotna regresja logistyczna wykazała, że wiek był najlepszym predyktorem złamań, przy czym zmodyfikowana punktacja DI (wykluczająca złamania jako element uszkodzenia) i osteoporotyczna BMD miały mniejszy wpływ. Upośledzona mobilność i status menopauzalny nie były niezależnymi predyktorami złamań w naszej kohorcie .

Czynniki genetyczne i środowiskowe przyczyniają się do określenia masy kostnej i ryzyka złamań. Najistotniejsze czynniki ryzyka obejmują metabolizm/status estrogenów, ekspozycję na słońce, polimorfizmy/poziomy witaminy D, aktywność choroby, poziomy cytokin resorbujących kości, rozwój niewydolności nerek, ekspozycję na steroidy, aktywność fizyczną i historię palenia. Aby zmniejszyć ryzyko złamań, należy utrzymywać jak najniższe dawki steroidów, kontrolując jednocześnie aktywność choroby i stosując w razie potrzeby inne leki immunosupresyjne, zachęcać do stosowania dobrej diety i odpowiedniej aktywności fizycznej oraz zdecydowanie odradzać palenie tytoniu, podobnie jak w przypadku zapobiegania chorobom układu krążenia. Kobietom przed menopauzą należy zwykle podawać duże dawki witaminy D3 i wapnia, ponieważ bisfosfoniany są przeciwwskazane u osób planujących ciążę. Są one zatrzymywane w organizmie przez długi czas nawet po zaprzestaniu terapii, a w badaniach na zwierzętach powodowały nieprawidłowości u płodu. Dlatego bisfosfoniany powinny być stosowane u kobiet przed menopauzą tylko wtedy, gdy istnieje prawdopodobieństwo, że pomimo stosowania leków oszczędzających steroidy, będą one przez dłuższy czas wymagały podawania dużych dawek steroidów. Powinny one mieć założone rodziny lub być uważane za zbyt chore, aby mogły zajść w ciążę w przyszłości (co najmniej przez kilka lat) i powinny być regularnie informowane o możliwości zajścia w ciążę podczas stosowania bisfosfonianów.

U kobiet po menopauzie bez zaburzeń czynności nerek bisfosfoniany są często stosowane, ponieważ nie wszystkie kobiety mogą tolerować lub chcą spróbować HRT. Przez wiele lat mówiono, że toczeń poprawia się po menopauzie i że HRT może zaostrzyć chorobę lub zapobiec tej poprawie. Badania wykazały, że HRT może być stosowana u kobiet po menopauzie z toczniem bez znacznego zwiększenia aktywności choroby. Niemniej jednak, wielu lekarzy (w tym ja) pozostaje ostrożnych w stosunku do HRT u pacjentów, którzy mieli ciężką chorobę w przeszłości, zwłaszcza jeśli pogorszyła się na pigułkach antykoncepcyjnych zawierających estrogen lub w ciąży, lub mają przeciwciała antyfosfolipidowe . Modulatory receptora estrogenowego (na przykład raloksyfen) mogą być użyteczną alternatywą dla pacjentów bez tendencji prozakrzepowych. Obecnie, o ile pacjentki z przeciwciałami antyfosfolipidowymi nie przyjmują warfaryny, nie powinny otrzymywać HRT ani modulatorów receptora estrogenowego ze względu na ryzyko zakrzepicy. Kalcytonina stanowi przydatną terapię dla pacjentów z niedawno przebytymi złamaniami, ponieważ ma pewne właściwości przeciwbólowe. Niestety, preparat donosowy, który jest najwygodniejszy dla chorych, może być trudno dostępny w porównaniu z formą podskórną.

Złośliwość u chorych na SLE

Ostatni temat do dyskusji, ryzyko złośliwości u chorych na SLE, jest problemem mniej powszechnym niż zagadnienia omówione powyżej. Jednak budzi on znaczny niepokój u chorych na toczeń i jest tematem często podnoszonym przez nich lub przez innych lekarzy. Jeśli u chorych na toczeń rozwinie się rak lub chłoniak, onkolodzy często obwiniają terapię immunosupresyjną, nawet jeśli pacjent był na nią narażony tylko przez kilka miesięcy. Nie ma jednak danych, które potwierdzałyby koncepcję, że steroidy lub czynniki cytotoksyczne są czynnikami predysponującymi do rozwoju nowotworów złośliwych u chorych na SLE, chociaż jest tak w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów. W toczniu możliwe jest, że zaburzenia nadzoru immunologicznego wiążą się z ryzykiem rozwoju nowotworów złośliwych, ponieważ jest to choroba charakteryzująca się dysfunkcją układu odpornościowego. Z pewnością w zespole Sjögrena, który rzadko jest leczony cytotoksycznie, chłoniak nieziarniczy jest dobrze poznanym powikłaniem. Przeprowadzono wiele badań, w których próbowano ustalić, czy w SLE istnieje zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych. Osiem badań kohortowych, w których można było obliczyć standaryzowany współczynnik zachorowalności (SIR) lub standaryzowany współczynnik umieralności (SMR), przedstawiono w tabeli 1. SIR dla nowotworów złośliwych u chorych na toczeń jest większy niż 1,0 we wszystkich tych badaniach, ale tylko w trzech badaniach SIR wynosi ≥2,0 z 95% przedziałem ufności >1,0, co sugeruje zwiększone ryzyko nowotworów złośliwych u chorych na SLE w porównaniu z grupą kontrolną. Co ciekawe, w tych trzech badaniach wykorzystano dane z rejestrów nowotworów, a nie tylko przegląd dokumentacji medycznej i kwestionariuszy. W sumie sześć badań wykazało wzrost zachorowań na chłoniaka nieziarniczego, trzy wykazały wzrost zachorowań na raka płuc, jedno wykazało wzrost zachorowań na raka piersi tylko u kobiet rasy kaukaskiej, po jednym wykazało wzrost zachorowań na raka jajnika, innych żeńskich narządów płciowych i raka wątrobowokomórkowego. W pięciu badaniach szukano związku z terapią cytotoksyczną i nie znaleziono żadnego związku. Nieuwzględnione w tych badaniach, ale wykazane oddzielnie, było zwiększenie dysplazji szyjki macicy, zwykle związane z infekcją wirusową i niekoniecznie związane z wcześniejszą terapią cytotoksyczną. Ważne jest, aby kobiety z toczniem otrzymywały regularne badania przesiewowe szyjki macicy, aby upewnić się, że nie rozwinął się u nich rak szyjki macicy.

W kohorcie Isenberga w Londynie , nie było wzrostu zachorowań na nowotwory złośliwe w porównaniu z lokalną populacją ogólnie, ale był wzrost chłoniaka Hodgkina. Sześciu pacjentów z 276 śledzonych w latach 1978-1999 zmarło z powodu nowotworu złośliwego (2,2% kohorty). Jednak nowotwory złośliwe stanowiły 23% wszystkich zgonów w tej kohorcie. Nasze doświadczenie w Birmingham jest bardzo podobne (niepublikowane obserwacje). Obserwowaliśmy kohortę początkową 333 pacjentów od 1991 r. przez medianę 4 lat z zakresem do 10 lat. W okresie badania odnotowano 25 zgonów. Aktywny toczeń był przyczyną pierwotną w 8% i przyczynową w 13% zgonów. Większość pacjentów zmarła z przyczyn oddechowych (25%) i sercowo-naczyniowych (21%). Nowotwory złośliwe były trzecią najczęstszą przyczyną śmierci i wystąpiły u 17% pacjentów z toczniem. W kohorcie zidentyfikowano trzynaście nowotworów złośliwych, co daje ogólny standaryzowany współczynnik zachorowalności 3,6, a współczynnik zachorowalności na chłoniaki nieziarnicze wynosił 29,0. Jednak w kohorcie Toronto nowotwory złośliwe stanowiły jedynie 7% wczesnych zgonów i 6% późnych zgonów. Grupa SLICC organizuje obecnie wieloośrodkowe, międzynarodowe, wspólne badanie mające na celu bardziej wiarygodną ocenę ryzyka zachorowania na nowotwory złośliwe u pacjentów z toczniem, z wystarczającą liczbą pacjentów, aby przyjrzeć się poszczególnym nowotworom oddzielnie i zająć się kwestią roli terapii.