Abstract

Infekcje wywołane przez Mycoplasma hominis łatwo przeoczyć, ponieważ konwencjonalne metody wykrywania bakterii mogą zawodzić. W pracy przedstawiono 8 przypadków septycznego zapalenia śródpiersia wywołanego przez M. hominis i dokonano ich przeglądu w kontekście wcześniej opisanych przypadków zapalenia śródpiersia, zakażenia rany mostka, zapalenia opłucnej lub osierdzia wywołanych przez M. hominis. U wszystkich 8 pacjentów występowały predysponujące warunki początkowe związane ze słabą wydolnością krążeniowo-oddechową, aspiracją lub powikłaniami związanymi z operacjami na tętnicach wieńcowych lub innymi zabiegami torakochirurgicznymi. Zapalenie śródpiersia wiązało się z ropnym wysiękiem opłucnowym i ostrymi objawami septycznymi wymagającymi podawania leków inotropowych i wspomagania wentylacji. W późniejszym okresie chorzy mieli tendencję do łagodnego, przewlekłego przebiegu z zapaleniem opłucnej, osierdzia lub otwartymi ranami mostka, które utrzymywały się przez kilka miesięcy. Infekcje M. hominis mogą również przebiegać jako łagodne zakażenie rany mostka lub jako przewlekłe miejscowe zapalenie osierdzia lub opłucnej bez septycznego zapalenia śródpiersia. Leczenie obejmuje chirurgiczny drenaż i usunięcie tkanek. W leczeniu zapalenia śródpiersia o nieznanej etiologii należy rozważyć zastosowanie antybiotyków skutecznych wobec M. hominis.

Mycoplasma hominis jest małą bakterią, która nie posiada typowej dla bakterii ściany komórkowej peptydoglikanu. Ze względu na tę właściwość nie jest widoczna w barwieniu bakterii metodą Grama i jest oporna na antybiotyki wpływające na syntezę peptydoglikanu (takie jak β-laktamy i wankomycyna). Rzadko towarzyszy zakażeniom, ale jest często izolowany z dróg moczowo-płciowych i oddechowych bezobjawowych osób zdrowych. Częstość kolonizacji w drogach moczowo-płciowych wynosi od 21% do 54% wśród kobiet i od 4% do 13% wśród mężczyzn. Odsetek kolonizacji w górnych drogach oddechowych wynosi od 1% do 3% wśród zdrowych osób dorosłych, a kolonizację stwierdzono u do 8% dorosłych z przewlekłymi chorobami układu oddechowego i u do 30% dzieci z przewlekłym zapaleniem migdałków . Zakażenia M. hominis dotyczą głównie układu moczowo-płciowego; zakażenia te występują szczególnie w okresie okołoporodowym i po poronieniach i są odpowiedzialne za przypadki gorączki poporodowej, zakażenia ran po cięciu cesarskim, zapalenia narządów miednicy mniejszej i odmiedniczkowego zapalenia nerek. Pozyskanie organizmu podczas porodu może powodować zapalenie opon mózgowych, ropień mózgu i infekcje oczu u noworodków.

M. hominis może powodować infekcje pozamoczowodowe u dorosłych; odnotowano również przypadki posocznicy, infekcji ran, zapalenia opon mózgowych, ropni mózgu, zapalenia stawów i infekcji dróg oddechowych. Droga zakażenia została określona jako albo drogi moczowe poprzez cewnikowanie cewki moczowej lub drogi oddechowe. U wielu pacjentów z zakażeniami innymi niż układu moczowego opisano czynniki predysponujące do zakażenia, w tym immunosupresję, urazy lub słabą wydolność krążeniowo-oddechową.

Tutaj opisujemy osiem przypadków zapalenia śródpiersia wywołanego przez M. hominis i analizujemy je w kontekście wcześniej opisanych przypadków zakażenia rany mostka, zapalenia opłucnej, śródpiersia lub osierdzia wywołanych przez M. hominis. Analiza tych przypadków ujawniła zagrażający życiu charakter infekcji, tendencję do występowania wysięków w opłucnej i osierdziu, oraz predylekcję do późnego przebiegu przewlekłego.

Metody

M. hominis izolowano przy użyciu konwencjonalnych beztlenowych technik bakteriologicznych. Próbki posiewano na płytki z Fastidious Anaerobe Agar (Lab M, Bury, Wielka Brytania), które uzupełniano 5% defibrynowaną krwią końską. Płytki inkubowano w słojach beztlenowych w temperaturze 35°C. M. hominis pojawiał się jako punktowe, przezroczyste kolonie po kilku dniach inkubacji.

Wstępna identyfikacja M. hominis była dokonywana, jeśli kolonie miały ujemny odczyn Grama i jeśli test dyfuzyjny wykazywał typowy wzór wrażliwości na antybiotyki: oporność na penicylinę i erytromycynę oraz wrażliwość na klindamycynę i tetracyklinę. Definitywną identyfikację oparto na analizie PCR .

Do oznaczania wrażliwości na antybiotyki zastosowano Etest (AB BIODISK, Solna, Szwecja). Wykazano, że metoda ta daje wyniki porównywalne z wynikami uzyskanymi za pomocą techniki rozcieńczeń bulionowych i agarowych. MIC dla każdego antybiotyku interpretowano jako wrażliwy, średnio oporny lub oporny zgodnie ze standardem opisanym w innym miejscu.

Wyniki

W sumie u 8 pacjentów stwierdzono zapalenie śródpiersia wywołane przez M. hominis w Centralnym Szpitalu Uniwersytetu w Helsinkach w latach 1991-1998. Spośród 8 pacjentów, 5 przeszło zabieg pomostowania aortalno-wieńcowego, 1 przeszedł operację uchyłka przełyku, a 2 zostało przyjętych do szpitala we wstrząsie septycznym. Charakterystyka kliniczna pacjentów została przedstawiona w tabeli 1.

Wszystkie 8 pacjentów miało obniżoną odporność, ponieważ mieli albo choroby podstawowe, albo komplikacje związane z zabiegiem chirurgicznym. Pacjenci 1 i 2 (tabela 1) mieli przedoperacyjną frakcję wyrzutową wynoszącą 30%. Pacjent 3 (frakcja wyrzutowa, 57%) otrzymywał leczenie warfaryną, które predysponowało do powstania krwiaka mostka. Pacjent 4, który miał najwyższą przedoperacyjną frakcję wyrzutową (72%), przeszedł w trybie nagłym operację pomostowania aortalno-wieńcowego z powodu zawału serca związanego z koronarografią. U chorego 5 (frakcja wyrzutowa 53%) wystąpiło pooperacyjne migotanie komór i ponownie wykonano sternotomię z powodu tamponady serca. Pacjent 6, u którego wykonano operację uchyłka przełyku, miał śródoperacyjną perforację prawego oskrzela i pooperacyjną perforację przełyku. Pacjenci 7 i 8, którzy zostali przyjęci do szpitala z powodu hipotensji septycznej, byli alkoholikami; obaj ci pacjenci byli reanimowani w dniu przyjęcia.

U wszystkich 8 pacjentów pierwszymi objawami infekcji były gorączka i / lub ból mostka. Spośród 6 pacjentów, którzy przeszli wcześniej operację, u 5 wystąpiła gorączka w ciągu 1 tygodnia po operacji, a u 1 gorączka wystąpiła 12 dni po operacji. Po wystąpieniu gorączki stan ogólny chorych gwałtownie się pogorszył, wystąpiły objawy septyczne, dezorientacja i zaburzenia czynności układu krążenia wymagające podawania leków inotropowych i wspomagania wentylacji. Następnie pojawiła się ropna wydzielina z ran klatki piersiowej u pacjentów, którzy byli wcześniej operowani.

Infekcje charakteryzowały się wysiękami w jamach opłucnej i osierdzia. Tomografia komputerowa wykazała wysięk w jamie opłucnej u wszystkich pacjentów i wysięk w osierdziu u 2 pacjentów. Technika operacji wieńcowej polegała na otwarciu lewej jamy opłucnej i wypreparowaniu lewej tętnicy sutkowej wewnętrznej, co prowadziło do gromadzenia się płynu w lewej jamie opłucnej i powstawania niewielkich obszarów niedodmy w lewym płucu. Uraz operacyjny może predysponować do zakażenia M. hominis, które charakteryzowało się ropnym wysiękiem szczególnie w lewej jamie opłucnej u pacjentów, którzy przeszli operację pomostowania tętnic wieńcowych.

Wystąpiło znaczne opóźnienie w rozpoznaniu zakażenia M. hominis. Po uzyskaniu próbki, identyfikacja mikoplazmy trwała średnio 9,1 dnia (zakres, 5-21 dni). Po wystąpieniu gorączki rozpoznanie zakażenia mykoplazmą trwało średnio 17,9 dnia (zakres, 8-31 dni). Opóźnienie w identyfikacji mikrobiologicznej wynikało z faktu, że M. hominis wzrastał tylko powoli na stosowanych płytkach hodowlanych, które nie były zoptymalizowane do wzrostu mykoplazm, ale były raczej używane do wykrywania różnych patogenów.

M. hominis został wyizolowany z próbek płynu z opłucnej lub śródpiersia od pacjentów 1, 5, 6 i 8. M. hominis był jedynym organizmem wyizolowanym z tych próbek. Staphylococcal growth was found in cultures of superficial sternum wound specimens from patients 5 and 6; however, staphylococci were not recovered from pleural or mediastinal fluid samples from these patients.

M. hominis was isolated from sternum wound specimens from patients 2, 3, and 4. M. hominis był jedynym organizmem wyizolowanym z tych próbek. M. hominis został wyizolowany z próbki płynu z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL) pobranej od pacjenta 7. W tej próbce płynu BAL nie znaleziono innych drobnoustrojów, a ilość kolonii na płytce hodowlanej była wysoka (próbki BAL oceniano w skali półilościowej). Jest możliwe, że szczepy M. hominis wyizolowane z ran mostka lub płynu z BAL mogły reprezentować powierzchowną kolonizację M. hominis. Jednak duża ilość kolonii M. hominis i brak innych drobnoustrojów sugeruje, że M. hominis odgrywał rolę patogenetyczną w chorobie klinicznej. Ilości kolonii M. hominis na płytkach hodowlanych mogą być nawet niedoszacowane, ponieważ płytki nie były specjalnie zaprojektowane do izolacji M. hominis.

Wszystkie 8 szczepów było wrażliwych na klindamycynę (zakres MIC, 0,03-0,06 µg/mL) i tetracyklinę (zakres MIC, 0,125-0,25 µg/mL; tabela 2). Wrażliwość na ciprofloksacynę była zmienna, a wszystkie szczepy były oporne na tobramycynę (tab. 2). Wszystkie szczepy były oporne na erytromycynę (ocenianą metodą dyfuzyjno-krążkową).

Wszyscy pacjenci z wyjątkiem pacjenta 7 przeszli operacje rewizyjne z powodu odmy opłucnowej i w celu usunięcia tkanki martwiczej. Pacjenci 5 i 8 przeszli 3 poważne operacje w celu opanowania infekcji. Operacje rewizyjne obejmowały omentoplastykę i operację płatową musculus pectoralis major. Znaczenie miejscowego drenażu i oczyszczania jest podkreślone w przypadku pacjenta 4, który początkowo odpowiedział na leczenie chirurgiczne bez specyficznej terapii przeciwbakteryjnej przeciwko M. hominis, która została rozpoczęta dopiero w 90. dniu.

Po początkowej fazie septycznej infekcji, infekcje miały tendencję do przewlekłego przebiegu. Rany mostka miały tendencję do powolnego zamykania się z ciągłą ropną wydzieliną. Pacjent 4 miał otwartą ranę mostka przez 22 miesiące i wymagał długiego leczenia przeciwbakteryjnego. U pacjenta 2 5 miesięcy po pierwotnej operacji pod wątrobą pojawił się zbiór martwiczego płynu, który mógł być spowodowany przez M. hominis. Następnie rozwinęła się u niego martwica jelit i zmarł.

Dyskusja

Oprócz zapalenia śródpiersia, M. hominis może powodować infekcje ran, ropnie, zapalenie stawów, zapalenie kości, zapalenie otrzewnej, zapalenie płuc, zapalenie opon mózgowych i sepsę. Infekcje pozagenitalne wywołane przez M. hominis zostały opisane w innym miejscu. Ogólnie rzecz biorąc, infekcje obejmujące śródpiersie miały zwykle cięższy przebieg niż inne infekcje wywołane przez M. hominis. Opisane wcześniej przypadki zapalenia śródpiersia, zakażenia rany mostka, zapalenia opłucnej lub osierdzia wywołane przez M. hominis zestawiono w tabeli 3. Wysoka śmiertelność wśród tych pacjentów podkreśla ciężkość tych infekcji. Większość zgonów wystąpiła u pacjentów, którzy przeszli operację transplantacji (8 z 15), 1 zgon wystąpił u 13 pacjentów, którzy przeszli rekonstrukcyjną operację serca, a 2 zgony wystąpiły u 7 pacjentów z innymi chorobami podstawowymi.

Infekcje te można z grubsza podzielić na 3 różne jednostki kliniczne: ostre septyczne zapalenie śródpiersia; przewlekłe zakażenie rany mostka, zapalenie osierdzia lub opłucnej trwające miesiącami; oraz ostre łagodne zakażenie rany mostka lub zapalenie opłucnej trwające <1 miesiąc.

Pacjenci z ostrym septycznym zapaleniem śródpiersia zwykle zgłaszali się w ciągu 2 tygodni po zabiegu chirurgicznym. Pacjenci ci mieli następujące objawy, wymienione w kolejności czasowej prezentacji: tkliwość rany mostka, wysoka gorączka, ropna wydzielina z rany, wysięk w opłucnej, a czasami w osierdziu i dezorientacja. Wszyscy z naszych 8 pacjentów mieli septyczne zapalenie śródpiersia. Wszyscy oni mieli niewydolność krążeniowo-oddechową, która wymagała wspomagania oddychania i podawania leków inotropowych. Kilku wcześniej opisanych pacjentów miało obraz kliniczny septycznego zapalenia śródpiersia, w tym pacjent 9 (tabela 3), pacjent 10 , pacjent 12 , pacjent 29 i pacjent 22 . Po ostrej fazie, infekcje miały tendencję do przewlekłego przebiegu z utrzymującym się wysiękiem opłucnowym, otwartą raną mostka i zrostem mostka. W jednym przypadku odma z wysiękiem opłucnowym nawróciła po 7 miesiącach od operacji i początkowej infekcji klinicznej wywołanej przez M. hominis (pacjent 10) . Pacjenci ci zwykle wymagali wielu operacji, w tym drenażu wysięku, oczyszczenia, operacji płata mięśnia piersiowego większego i omentoplastyki w celu zamknięcia otwartych ran mostka.

W niektórych przypadkach infekcja przebiegała w sposób zlokalizowany przewlekły z gorączką o niskim stopniu nasilenia, ale bez objawów septycznych. Pacjent 23 (tabela 3) miał otwartą ranę mostka i płyn w śródpiersiu przednim 1 tydzień po operacji, który zagoił się po 3 miesiącach. Pacjent 11 miał otwartą ranę mostka 4 tygodnie po operacji, która goiła się przez 5 miesięcy. Infekcja czasami ujawniała się dopiero po 18 miesiącach od operacji jako wysięk opłucnowy i ropne zapalenie osierdzia z pogrubieniem osierdzia i zapaleniem limfocytarnym (pacjent 26). U pacjenta 25 przez 5 miesięcy utrzymywało się zapalenie wsierdzia z zastawką protetyczną, które ostatecznie wyleczono przeszczepem serca. Pacjent 30 był noworodkiem z masywnym wysiękiem osierdziowym, u którego matka 2 tygodnie przed porodem przebyła chorobę o typie flulike. Noworodek był leczony klindamycyną i przez wytworzenie okna opłucnowo-osierdziowego w wieku 42 dni.

Niektórzy pacjenci mieli ostre zakażenie rany mostka lub zapalenie opłucnej bez objawów septycznych, które trwało <1 miesiąc. Pacjent 16 (tabela 3) miał zakażenie rany mostka 4 dni po operacji, które szybko się zagoiło, a pacjent 27 miał zakażenie rany mostka 5 dni po operacji, które zagoiło się w ciągu 1 miesiąca. Pacjent 24 był noworodkiem z zakażeniem rany mostka po balonowej septostomii przedsionkowej Rashkinda i następowej operacji zamiany tętnic w celu leczenia przełożenia wielkich pni tętniczych. Dziecko szybko wróciło do zdrowia po chirurgicznym drenażu i oczyszczeniu rany oraz podaniu klindamycyny.

Diagnostyka zakażeń wywoływanych przez mykoplazmy jest trudna, ponieważ barwienie metodą Grama wysięku lub ropnej wydzieliny nie ujawnia bakterii; wykazana jest jedynie obecność neutrofili. Rutynowe posiewy bakteryjne mogą być ujemne, ponieważ mykoplazmy są bardzo żarłoczne i wymagają do wzrostu wzbogaconych podłoży hodowlanych; w celu uniemożliwienia wzrostu innych organizmów mogą być stosowane środki selektywne. M. hominis jest najmniej wytrwałą z mykoplazm i może być zidentyfikowana na rutynowych bakteriologicznych płytkach hodowlanych dopiero po kilku dniach inkubacji; tworzy kolonie wielkości szpilki, które łatwo przeoczyć i najlepiej wykryć w powiększeniu. Identyfikacja kolonii mykoplazm na płytkach hodowlanych może być ułatwiona dzięki zastosowaniu technik immunofluorescencji bezpośredniej. Rutynowe zautomatyzowane systemy hodowli krwi mogą przeoczyć obecność mykoplazm, ponieważ ich wzrost na podłożach płynnych jest niewielki, a hodowle dają co najwyżej słabe zamglenie, które najlepiej wykryć przez porównanie z podłożem, które nie zostało zaszczepione. Mogą one być wykryte we krwi poprzez subhodowle z pozornie ujemnych butelek do hodowli krwi. Wykrywanie M. hominis metodą PCR lub metodami wykrywania antygenów bezpośrednio w próbkach klinicznych może okazać się przydatne w diagnostyce zakażeń M. hominis.

Wszystkie 8 szczepów w naszej serii było wrażliwych na klindamycynę i tetracyklinę (tabela 2). Wrażliwość na ciprofloksacynę była zmienna, a wszystkie szczepy były oporne na tobramycynę. Wszystkie szczepy były oporne na erytromycynę; wykazano ją testem dyfuzyjno-krążkowym, co jest zgodne z wcześniejszymi doniesieniami wskazującymi na oporność M. hominis na erytromycynę, a także nowsze makrolidy. MIC klindamycyny były podobne do tych podawanych gdzie indziej dla M. hominis . Należy jednak zauważyć, że klindamycyna może nie być skuteczna przeciwko Ureaplasma urealyticum, która może współistnieć w zakażeniach M. hominis. Chociaż wszystkie szczepy były wrażliwe na tetracyklinę, odnotowano, że do 15% klinicznych izolatów M. hominis jest opornych na tetracyklinę. Wykazano, że nowy chinolon trovafloxacin jest skuteczny przeciwko gatunkom Mycoplasma in vitro .

Leczenie zakażeń obejmowało drenaż, debridement i specyficzną terapię przeciwbakteryjną. O tym, jak ważne jest leczenie chirurgiczne, świadczy opis przypadku pacjenta, który odpowiedział wyłącznie na leczenie chirurgiczne (pacjent 11 ; tabela 3). Infekcje rany mostka wywołane przez M. hominis były czasami oporne na leczenie i pomimo specyficznej terapii przeciwbakteryjnej, oczyszczenia rany i operacji rekonstrukcyjnych, występowała tendencja do zrastania się mostka.

Inne mykoplazmy były również stwierdzane w infekcjach obejmujących śródpiersie. U. urealyticum może, choć rzadko, współistnieć z infekcjami M. hominis (tabela 3) i została stwierdzona sama w jednym przypadku zapalenia osierdzia po przeszczepie serca. Mycoplasma pneumoniae została wskazana jako patogen w przypadkach zapalenia osierdzia .

Wszystkie 8 pacjentów z naszej serii miało rozpoznawalne czynniki, które predysponowały ich do infekcji. Specyficzne mechanizmy predysponujące do infekcji mykoplazmowej mogły obejmować tworzenie niedodmy, zbieranie wydzielin w oskrzelach lub jamach klatki piersiowej lub krwotok. Specyficzne przeciwciała mogą być ważne w obronie przed infekcjami mykoplazmowymi, ponieważ odnotowano, że same przeciwciała specyficzne dla mykoplazm hamują wzrost mykoplazm in vitro. Pamiętając o możliwej ochronnej roli przeciwciał, retrospektywnie sprawdziliśmy poziom γ-globuliny w surowicy. Zaskakujące jest, że pacjent 2 miał podwyższony poziom γ-globuliny (22,0 g/L) 4 miesiące po wystąpieniu zapalenia śródpiersia wywołanego przez M. hominis. To odkrycie może wskazywać, że miał on prawidłową odpowiedź immunologiczną wspomaganą przez przeciwciała. Alternatywnie, zakażenie mykoplazmami mogło spowodować niespecyficzną syntezę γ-globuliny bez wytworzenia ochronnych przeciwciał specyficznych dla M. hominis. Niespecyficzna synteza immunoglobulin została zaobserwowana w infekcjach M. pneumoniae; zostały one zgłoszone jako związane z tworzeniem krążących kompleksów immunologicznych i autoprzeciwciał .

Analiza kolejnych szczepów M. hominis wyhodowanych z płynu maziowego od pacjenta z przewlekłym zapaleniem stawów przez okres 6 lat ujawniła, że izolaty M. hominis posiadają zmienność antygenów powierzchniowych. Jednym z tych zmiennych antygenów powierzchniowych okazała się być immunogenna lipoproteina ważna w adhezji mykoplazm do komórek eukariotycznych, zwana zmiennym antygenem związanym z adherencją (Vaa). Stwierdzono, że warianty progenitorowego szczepu M. hominis charakteryzują się zmiennością wielkości spowodowaną przez zysk lub utratę centralnych sekwencji repetytywnych w genie lipoproteiny vaa i dywergencję sekwencji w dystalnej C-końcowej części genu vaa. Ponieważ przeciwciała przeciwko lipoproteinie Vaa hamują przyleganie M. hominis do komórek gospodarza, zmienność antygenowa lipoproteiny Vaa może pomóc M. hominis w uniknięciu nadzoru immunologicznego. Inne antygeny powierzchniowe M. hominis również mogą wykazywać zmienność; na przykład białko powierzchniowe P120, którego sekwencje okazały się być wysoce zmienne pomiędzy różnymi szczepami. Wykazano, że białko powierzchniowe P135 Lpm1 zawiera wiele powtarzających się sekwencji, które mogą być podatne na mutacje prowadzące do zmienności antygenowej.

M. hominis jest silnym induktorem komórek nabłonkowych wydzielających cytokiny chemoatrakcyjne dla neutrofili, takie jak IL-8 i peptyd aktywujący neutrofile pochodzący z komórek nabłonkowych (ENA-78). Ta właściwość może przyczyniać się do tendencji zakażonych pacjentów do powstawania wysięków opłucnowych i osierdziowych. Zdolność M. hominis do przyciągania neutrofilów jest intrygująca w świetle odkryć, że mykoplazmy spontanicznie wiążą się z neutrofilami i pozostają żywe wewnątrz neutrofilów, gdy są fagocytowane przy braku przeciwciał. Wewnątrzkomórkowa lokalizacja może umożliwiać M. hominis swobodne namnażanie się, gdy jest chroniona przed obroną przeciwciałami gospodarza.

Although M. hominis infekcje są rzadkie, bakteria ta może być bardziej rozpowszechnionym patogenem niż wcześniej zgłoszone badania wskazały. Ponieważ izolacja tego drobnoustroju jest trudna, zakażenie M. hominis może być często przeoczone lub źle zdiagnozowane. Należy podejrzewać zakażenie M. hominis, gdy barwienie metodą Grama ujawni dużą liczbę neutrofili, ale bez bakterii. W przypadku podejrzenia należy skonsultować się z klinicznym laboratorium bakteriologicznym w celu wyizolowania M. hominis i rozważyć empiryczne leczenie antybiotykami przeciwko mykoplazmom. Należy zaznaczyć, że ze względu na tendencję do przewlekłego zakażenia należy stosować długotrwałe leczenie przeciwbakteryjne przeciwko M. hominis. Jednakże, drenaż chirurgiczny i oczyszczenie rany są kluczem do wyzdrowienia, ponieważ niektórzy pacjenci odpowiadają na terapię jedynie leczeniem chirurgicznym. Ponieważ krwiaki, zbiorniki płynu i niedodma wydają się predysponować do zakażeń M. hominis, w zapobieganiu tym zakażeniom nie można przecenić stosowania atraumatycznej techniki chirurgicznej i dobrej hemostazy.