Ostrzeżenia

Zawarte jako część punktu „PRZECIWSKAZANIA”

Przeciwwskazania

Nadciśnienie tętnicze

Nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 73% pacjentów w badaniu SELECT (DTC) otrzymujących produkt leczniczy LENVIMA w dawce 24 mg doustnie raz na dobę i u 45% pacjentów w badaniu REFLECT (HCC) otrzymujących produkt leczniczy LENVIMA w dawce 8 mg lub 12 mg doustnie raz na dobę. Mediana czasu do wystąpienia nowego lub pogorszenia się nadciśnienia wynosiła 16 dni w badaniu SELECT i 26 dni w badaniu REFLECT. Nadciśnienie stopnia 3. wystąpiło u 44% pacjentów w badaniu SELECT i u 24% w badaniu REFLECT. Nadciśnienie stopnia 4 wystąpiło <1% w badaniu SELECT, a nadciśnienie stopnia 4 nie wystąpiło w badaniu REFLECT.

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy LENVIMA w dawce 18 mg doustnie raz na dobę z ewerolimusem w badaniu 205 (RCC), nadciśnienie wystąpiło u 42% pacjentów, a mediana czasu do wystąpienia nowego lub pogorszenia nadciśnienia wynosiła 35 dni. Nadciśnienie 3 stopnia wystąpiło u 13% pacjentów.

Skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg wystąpiło u 29% pacjentów, a rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg wystąpiło u 21% .

Zgłaszano poważne powikłania źle kontrolowanego nadciśnienia.

Kontroluj ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego LENVIMA. Należy kontrolować ciśnienie krwi po 1 tygodniu, następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie co najmniej raz w miesiącu w trakcie leczenia. Należy przerwać i wznowić leczenie zmniejszoną dawką po uzyskaniu kontroli nadciśnienia tętniczego lub odstawić produkt leczniczy LENVIMA na stałe w zależności od stopnia ciężkości choroby. W badaniach klinicznych z udziałem 799 pacjentów z DTC, RCC lub HCC, zaburzenia czynności serca stopnia 3 lub wyższego (w tym kardiomiopatia, zaburzenia czynności lewej lub prawej komory, zastoinowa niewydolność serca, niewydolność krążenia, hipokinezja komorowa lub zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej lub prawej komory o ponad 20% w stosunku do wartości wyjściowej) wystąpiły u 3% pacjentów leczonych produktem LENVIMA.

Monitorować pacjentów pod kątem objawów klinicznych lub oznak zaburzeń czynności serca. Wstrzymać i wznowić podawanie leku LENVIMA w zmniejszonej dawce po powrocie do zdrowia lub przerwać podawanie leku LENVIMA na stałe w zależności od nasilenia objawów.

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Wśród pacjentów otrzymujących produkt leczniczy LENVIMA lub LENVIMA z ewerolimusem, tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe o dowolnym nasileniu wystąpiły u 2% pacjentów w badaniu 205 (RCC), 2% pacjentów w badaniu REFLECT (HCC) i 5% pacjentów w badaniu SELECT (DTC). Częstość występowania tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych stopnia 3 do 5 wynosiła od 2% do 3% we wszystkich badaniach klinicznych .

Przerwanie stosowania produktu leczniczego LENVIMA po wystąpieniu tętniczego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego . Bezpieczeństwo wznowienia stosowania produktu LENVIMA po wystąpieniu tętniczego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego nie zostało ustalone, a produkt LENVIMA nie był badany u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło tętnicze zdarzenie zakrzepowo-zatorowe.

Hepatotoksyczność

W badaniach klinicznych obejmujących 1327 pacjentów leczonych produktem LENVIMA z nowotworami złośliwymi innymi niż HCC, poważne działania niepożądane dotyczące wątroby wystąpiły u 1,4% pacjentów. Zdarzenia śmiertelne, w tym niewydolność wątroby, ostre zapalenie wątroby i zespół wątrobowo-nerkowy, wystąpiły u 0,5% pacjentów.

W badaniu REFLECT (HCC) encefalopatia wątrobowa (w tym encefalopatia wątrobowa, encefalopatia, encefalopatia metaboliczna i śpiączka wątrobowa) wystąpiła u 8% pacjentów leczonych produktem leczniczym LENVIMA i u 3% pacjentów leczonych sorafenibem. Encefalopatia wątrobowa stopnia 3. do 5. wystąpiła u 5% pacjentów leczonych produktem leczniczym LENVIMA i u 2% pacjentów leczonych sorafenibem. Niewydolność wątroby stopnia 3. do 5. wystąpiła u 3% pacjentów leczonych produktem leczniczym LENVIMA i u 3% pacjentów leczonych sorafenibem. Dwa procent pacjentów przerwało stosowanie produktu leczniczego LENVIMA, a 0,2% przerwało stosowanie sorafenibu z powodu encefalopatii wątrobowej, a 1% pacjentów przerwało stosowanie lenwatynibu lub sorafenibu z powodu niewydolności wątroby.

Monitorować czynność wątroby przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego LENVIMA, następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie co najmniej raz w miesiącu w trakcie leczenia. Należy ściśle monitorować pacjentów z HCC pod kątem objawów niewydolności wątroby, w tym encefalopatii wątrobowej. Wstrzymać i wznowić w zmniejszonej dawce po wyzdrowieniu lub odstawić produkt leczniczy LENVIMA na stałe w zależności od stopnia ciężkości choroby.

Niewydolność lub zaburzenia czynności nerek

Pod wpływem produktu leczniczego LENVIMA może wystąpić ciężka, w tym śmiertelna, niewydolność lub zaburzenia czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 14% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy LENVIMA w badaniu SELECT (DTC) i u 7% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy LENVIMA w badaniu REFLECT (HCC). Niewydolność nerek lub zaburzenia czynności nerek stopnia 3 do 5 wystąpiły u 3% (DTC) i 2% (HCC) pacjentów, w tym 1 przypadek śmiertelny w każdym badaniu.

W badaniu 205 (RCC), zaburzenia czynności nerek lub niewydolność nerek wystąpiły u 18% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy LENVIMA z ewerolimusem, w tym stopień 3 u 10% pacjentów .

Wskazać natychmiastowe postępowanie w przypadku biegunki lub odwodnienia/hipowolemii. Wstrzymać stosowanie leku LENVIMA i wznowić je w zmniejszonej dawce po wyzdrowieniu lub odstawić na stałe w przypadku niewydolności nerek lub zaburzeń czynności nerek w zależności od stopnia nasilenia choroby.

Białkomocz

Białkomocz wystąpił u 34% pacjentów leczonych produktem LENVIMA w badaniu SELECT (DTC) i u 26% pacjentów leczonych produktem LENVIMA w badaniu REFLECT (HCC). Białkomocz stopnia 3. wystąpił u 11% i 6%, odpowiednio w badaniach SELECT i REFLECT. W badaniu 205 (RCC), białkomocz wystąpił u 31% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy LENVIMA z ewerolimusem i u 14% pacjentów otrzymujących ewerolimus. Białkomocz stopnia 3. wystąpił u 8% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy LENVIMA z ewerolimusem w porównaniu z 2% pacjentów otrzymujących ewerolimus .

Monitorować białkomocz przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego LENVIMA i okresowo w trakcie leczenia. W przypadku stwierdzenia białkomoczu w badaniu moczu metodą bagnetową większego lub równego 2+, należy wykonać 24-godzinne oznaczenie stężenia białka w moczu.

Biegunka

Wśród 737 pacjentów leczonych produktem leczniczym LENVIMA w badaniach SELECT (DTC) i REFLECT (HCC) biegunka wystąpiła u 49% pacjentów, w tym w stopniu 3 u 6%.

W badaniu 205 (RCC), biegunka wystąpiła u 81% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy LENVIMA z ewerolimusem, w tym stopień 3 u 19%. Biegunka była najczęstszą przyczyną przerwania/zmniejszenia dawki, a biegunka nawracała pomimo zmniejszenia dawki .

Natychmiast rozpocząć leczenie biegunki. Wstrzymać i wznowić podawanie leku LENVIMA w zmniejszonej dawce po wyzdrowieniu lub przerwać podawanie leku LENVIMA na stałe w zależności od ciężkości choroby .

Tworzenie przetoki i perforacja przewodu pokarmowego

Wśród 799 pacjentów leczonych produktem LENVIMA lub produktem LENVIMA z ewerolimusem w badaniach SELECT (DTC), Study 205 (RCC) i REFLECT (HCC), przetoka lub perforacja przewodu pokarmowego wystąpiła u 2%.

Natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego LENVIMA u pacjentów, u których wystąpi perforacja przewodu pokarmowego o jakimkolwiek stopniu ciężkości lub przetoka stopnia 3 lub 4 .

Przedłużenie odstępu QT

W badaniu SELECT (DTC), wydłużenie odstępu QT/QTc wystąpiło u 9% pacjentów leczonych produktem leczniczym LENVIMA, a wydłużenie odstępu QT o >500 ms wystąpiło u 2%. W badaniu 205 (RCC), wydłużenie odstępu QTc o >60 ms wystąpiło u 11% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy LENVIMA z ewerolimusem, a wydłużenie odstępu QTc o >500 ms wystąpiło u 6%. W badaniu REFLECT (HCC) wydłużenie odstępu QTc o >60 ms wystąpiło u 8% pacjentów leczonych produktem LENVIMA, a wydłużenie odstępu QTc o >500 ms wystąpiło u 2%.

Monitorować i korygować zaburzenia elektrolitowe na początku i okresowo w trakcie leczenia. Należy monitorować elektrokardiogram u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego QT, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią lub u pacjentów przyjmujących leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w tym leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III.

Hipokalcemia

W badaniu SELECT (DTC), hipokalcemia stopnia 3 do 4 wystąpiła u 9% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy LENVIMA. W 65% przypadków hipokalcemia uległa poprawie lub ustąpiła po zastosowaniu suplementacji wapnia, z przerwaniem podawania dawki lub zmniejszeniem dawki lub bez takiego zabiegu.

W badaniu 205 (RCC) hipokalcemia stopnia 3 do 4 wystąpiła u 6% pacjentów leczonych produktem leczniczym LENVIMA z ewerolimusem. W badaniu REFLECT (HCC) hipokalcemia stopnia 3 wystąpiła u 0,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym LENVIMA .

Monitorować stężenie wapnia we krwi co najmniej raz w miesiącu i w razie potrzeby uzupełniać wapń podczas leczenia. Wstrzymać i wznowić leczenie zmniejszoną dawką po odzyskaniu sprawności lub odstawić produkt leczniczy LENVIMA na stałe, w zależności od ciężkości choroby.

Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii

W badaniach klinicznych z udziałem 1823 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy LENVIMA jako pojedynczy lek, zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS) wystąpił u 0,3% pacjentów.

Potwierdzić rozpoznanie RPLS za pomocą rezonansu magnetycznego. Wstrzymać i wznowić podawanie leku LENVIMA w zmniejszonej dawce po wyzdrowieniu lub odstawić na stałe w zależności od ciężkości i utrzymywania się objawów neurologicznych.

Zdarzenia krwotoczne

Podczas stosowania leku LENVIMA mogą wystąpić poważne, w tym śmiertelne, zdarzenia krwotoczne. W badaniach SELECT (DTC), 205 (RCC) i REFLECT (HCC) zdarzenia krwotoczne dowolnego stopnia wystąpiły u 29% z 799 pacjentów leczonych produktem LENVIMA jako pojedynczym lekiem lub w skojarzeniu z ewerolimusem. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami krwotocznymi (wszystkie stopnie i występujące u co najmniej 5% pacjentów) były krwotok z nosa i krwiomocz.

W badaniu SELECT krwotok stopnia 3 do 5 wystąpił u 2% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy LENVIMA, w tym 1 śmiertelny krwotok wewnątrzczaszkowy wśród 16 pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy LENVIMA i mieli przerzuty do OUN na linii podstawowej. W badaniu 205, krwotok stopnia 3 do 5 wystąpił u 8% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy LENVIMA z ewerolimusem, w tym 1 śmiertelny krwotok mózgowy. W badaniu REFLECT krwotok stopnia 3 do 5 wystąpił u 5% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy LENVIMA, w tym 7 przypadków krwotoku ze skutkiem śmiertelnym.

Poważne krwawienia związane z nowotworem, w tym przypadki krwotoku ze skutkiem śmiertelnym, występowały u pacjentów leczonych produktem leczniczym LENVIMA w badaniach klinicznych i w warunkach po wprowadzeniu do obrotu. W obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu, poważne i śmiertelne krwotoki z tętnicy szyjnej obserwowano częściej u pacjentów z anaplastycznym rakiem tarczycy (ATC) niż u pacjentów z innymi typami nowotworów. Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego LENVIMA u pacjentów z ATC nie zostały wykazane w badaniach klinicznych.

Uwzględnić ryzyko ciężkiego lub śmiertelnego krwotoku związanego z inwazją guza lub naciekaniem głównych naczyń krwionośnych (np. tętnicy szyjnej).

Upośledzenie wydzielania hormonu tyreotropowego/zaburzenia czynności tarczycy

LENVIMA upośledza wydzielanie egzogennego hormonu tyreotropowego. W badaniu SELECT (DTC) 88% wszystkich pacjentów miało wyjściowe stężenie hormonu stymulującego tarczycę (TSH) ≤0,5 mU/L. U pacjentów, u których TSH było wyjściowo prawidłowe, zwiększenie stężenia TSH >0,5 mU/L obserwowano po osiągnięciu wartości wyjściowej u 57% pacjentów leczonych produktem leczniczym LENVIMA.

Niedoczynność tarczycy stopnia 1 lub 2 wystąpiła u 24% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy LENVIMA z ewerolimusem w badaniu 205 (RCC) i u 21% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy LENVIMA w badaniu REFLECT (HCC). U pacjentów z prawidłowym lub małym stężeniem TSH na początku leczenia, zwiększenie stężenia TSH obserwowano po zakończeniu leczenia u 70% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy LENVIMA w badaniu REFLECT i u 60% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy LENVIMA z ewerolimusem w badaniu 205.

Monitorować czynność tarczycy przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego LENVIMA i co najmniej raz w miesiącu w trakcie leczenia. Leczenie niedoczynności tarczycy należy prowadzić zgodnie ze standardową praktyką medyczną.

Zaburzone gojenie się ran

Zgłaszano zaburzenia gojenia się ran u pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy LENVIMA .

Zaniechać stosowania produktu leczniczego LENVIMA przez co najmniej 1 tydzień przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Nie podawać przez co najmniej 2 tygodnie po dużym zabiegu chirurgicznym i do czasu odpowiedniego zagojenia się rany. Bezpieczeństwo wznowienia stosowania produktu LENVIMA po ustąpieniu powikłań związanych z gojeniem się rany nie zostało ustalone.

Osteonecrosis Of The Jaw

Osteonecrosis of the Jaw (ONJ) has been reported in patients receiving LENVIMA . Jednoczesne narażenie na inne czynniki ryzyka, takie jak bisfosfoniany, denozumab, choroby zębów lub inwazyjne zabiegi stomatologiczne, może zwiększać ryzyko ONJ.

Przeprowadź badanie jamy ustnej przed rozpoczęciem leczenia produktem LENVIMA oraz okresowo w trakcie leczenia produktem LENVIMA. Należy doradzić pacjentom w zakresie dobrych praktyk higieny jamy ustnej. W miarę możliwości należy unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych podczas leczenia produktem LENVIMA, szczególnie u pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka. Jeśli to możliwe, należy wstrzymać stosowanie leku LENVIMA na co najmniej 1 tydzień przed planowanym zabiegiem chirurgii stomatologicznej lub inwazyjnym zabiegiem stomatologicznym. W przypadku pacjentów wymagających inwazyjnych zabiegów stomatologicznych, przerwanie leczenia bisfosfonianami może zmniejszyć ryzyko ONJ. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego LENVIMA w przypadku wystąpienia ONJ i wznowić leczenie w oparciu o kliniczną ocenę odpowiedniego ustąpienia objawów.

Toksyczność embrionalno-płodowa

Na podstawie mechanizmu działania i danych z badań nad rozrodczością zwierząt, produkt leczniczy LENVIMA może powodować uszkodzenie płodu w przypadku podawania kobietom w ciąży. W badaniach nad rozrodczością zwierząt, doustne podawanie lenwatynibu w okresie organogenezy w dawkach mniejszych od zalecanych dawek klinicznych powodowało embriotoksyczność, fetotoksyczność i teratogenność u szczurów i królików.

Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym LENVIMA i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

Informacje dla pacjenta

Należy poinformować pacjenta o konieczności zapoznania się z zatwierdzoną przez FDA etykietą dla pacjenta (PATIENT INFORMATION).

Nadciśnienie tętnicze

Należy poinformować pacjentów, aby poddawali się regularnej kontroli ciśnienia krwi i skontaktowali się z dostawcą usług medycznych, jeśli ciśnienie krwi jest podwyższone .

Zaburzenia czynności serca

Należy poinformować pacjentów, że lek LENVIMA może powodować zaburzenia czynności serca i aby natychmiast skontaktowali się z dostawcą usług medycznych, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy kliniczne zaburzeń czynności serca .

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Poradź pacjentom, aby natychmiast szukali pomocy medycznej w przypadku nowo pojawiającego się bólu w klatce piersiowej lub ostrych objawów neurologicznych odpowiadających zawałowi serca lub udarowi mózgu .

Hepatotoksyczność

Poradź pacjentom, że będą musieli poddać się badaniom laboratoryjnym w celu monitorowania czynności wątroby oraz zgłaszać wszelkie nowe objawy wskazujące na toksyczność lub niewydolność wątroby .

Białkomocz i niewydolność/niewydolność nerek

Poradź pacjentom, że będą musieli poddawać się regularnym badaniom laboratoryjnym w celu monitorowania czynności nerek i obecności białka w moczu.

Biegunka

Poradź pacjentom, kiedy rozpocząć standardowe leczenie przeciwbiegunkowe i utrzymywać odpowiednie nawodnienie. Należy poinformować pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym, jeśli nie są w stanie utrzymać odpowiedniego nawodnienia .

Fistula Formation And Gastrointestinal Perforation

Należy poinformować pacjentów, że produkt leczniczy LENVIMA może zwiększać ryzyko powstania przetoki lub perforacji przewodu pokarmowego oraz że w przypadku silnego bólu brzucha należy niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną .

Przedłużenie odstępu QTc

Należy poinformować pacjentów, u których istnieje ryzyko wydłużenia odstępu QTc, że będą musieli regularnie wykonywać badania EKG. Należy poinformować wszystkich pacjentów o konieczności wykonywania badań laboratoryjnych w celu monitorowania stężenia elektrolitów.

Hipokalcemia

Należy poinformować pacjentów o ryzyku wystąpienia hipokalcemii, konieczności wykonywania badań laboratoryjnych w celu monitorowania stężenia wapnia oraz o potencjalnym zapotrzebowaniu na suplementację wapnia.

Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS)

Powiadomić pacjentów o oznakach i objawach RPLS oraz o konieczności skontaktowania się z dostawcą usług medycznych w przypadku nowego początku lub pogorszenia czynności neurologicznych .

Zdarzenia krwotoczne

Należy poinformować pacjentów, że lek LENVIMA może zwiększać ryzyko krwawienia i skontaktować się z dostawcą usług medycznych w przypadku krwawienia lub objawów ciężkiego krwawienia .

Upośledzenie wydzielania hormonu tyreotropowego/zaburzenia czynności tarczycy

Należy poinformować pacjentów, że lek LENVIMA może powodować niedoczynność tarczycy i że w trakcie leczenia należy regularnie kontrolować czynność tarczycy.

Zaburzenia gojenia ran

Należy poinformować pacjentów, że lek LENVIMA może upośledzać gojenie się ran. Należy poinformować pacjentów o wszelkich planowanych zabiegach chirurgicznych.

Osteonecrosis Of The Jaw (ONJ)

Należy poinformować pacjentów o dobrych praktykach w zakresie higieny jamy ustnej oraz o konieczności wykonywania profilaktycznych zabiegów stomatologicznych przed rozpoczęciem leczenia produktem LENVIMA oraz w trakcie leczenia tym produktem. Należy poinformować pacjentów leczonych produktem LENVIMA, szczególnie tych, u których występuje wysokie ryzyko ONJ, aby w miarę możliwości unikali inwazyjnych zabiegów stomatologicznych oraz aby informowali swojego dostawcę usług medycznych o wszelkich planowanych zabiegach stomatologicznych. Należy doradzić pacjentom, aby natychmiast skontaktowali się z pracownikiem służby zdrowia w przypadku wystąpienia oznak lub objawów związanych z ONJ.

Toksyczność embrionalno-płodowa

Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o potencjalnym zagrożeniu dla płodu oraz poinformować pracownika służby zdrowia o znanej lub podejrzewanej ciąży.

Należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym, aby stosowały skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem LENVIMA oraz przez co najmniej 30 dni po podaniu ostatniej dawki.

Laktacja

Należy zalecić kobietom przerwanie karmienia piersią podczas leczenia produktem leczniczym LENVIMA i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Toksykologia niekliniczna

Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności

Nie przeprowadzono badań karcynogenności lenwatynibu. Mesylan lenwatynibu nie był mutagenny w teście odwrotnej mutacji bakteryjnej (Ames) in vitro. Lenwatynib nie był klastogenny w teście kinazy tymidynowej w chłoniaku mysim in vitro ani w teście mikrojądrowym u szczurów in vivo.

Nie przeprowadzono specyficznych badań lenwatynibu na zwierzętach w celu oceny wpływu na płodność; jednak wyniki ogólnych badań toksykologicznych na szczurach, małpach i psach sugerują, że lenwatynib może potencjalnie upośledzać płodność. Samce psów wykazywały hipokomórkowość jąder nabłonka nasiennego i złuszczone komórki nabłonka nasiennego w najądrzach przy narażeniu na lenwatynib wynoszącym około 0,02 do 0,09 razy AUC przy zalecanej dawce klinicznej 24 mg raz na dobę. Atrezja pęcherzykowa jajników była obserwowana u małp i szczurów przy narażeniu odpowiednio 0,2 do 0,8 razy i 10 do 44 razy większym niż AUC w zalecanej dawce klinicznej 24 mg raz na dobę. Ponadto u małp odnotowano zmniejszoną częstość występowania miesiączki przy narażeniu na lenwatynib mniejszym niż obserwowane u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej 24 mg raz na dobę.

Stosowanie u szczególnych populacji

Ciąża

Podsumowanie ryzyka

W oparciu o mechanizm działania i dane z badań nad rozrodczością zwierząt, produkt leczniczy LENVIMA może powodować uszkodzenie płodu w przypadku podania go kobiecie w ciąży. W badaniach nad rozrodczością zwierząt, doustne podawanie lenwatynibu w okresie organogenezy w dawkach mniejszych niż zalecane dawki dla ludzi powodowało embriotoksyczność, fetotoksyczność i teratogenność u szczurów i królików (patrz Dane). Nie ma dostępnych danych dotyczących ryzyka związanego z lekiem u ludzi. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu.

W populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych, szacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronienia w ciążach rozpoznanych klinicznie wynosi odpowiednio 2% do 4% i 15% do 20%.

Dane

Dane dotyczące zwierząt

W badaniu rozwoju zarodka, codzienne doustne podawanie mesylanu lenwatynibu w dawkach ≥0.3 mg/kg ciężarnym szczurom podczas organogenezy powodowało związane z dawką zmniejszenie średniej masy ciała płodu, opóźnienie kostnienia płodu oraz związane z dawką zwiększenie częstości występowania u płodu anomalii zewnętrznych (obrzęk ciemieniowy i nieprawidłowości ogona), trzewnych i szkieletowych. Większą niż 80% utratę postimplantacyjną obserwowano przy dawce 1,0 mg/kg/dobę (około 0,5 razy większej niż zalecana dawka kliniczna 24 mg w oparciu o BSA).

Daily oral administration of lenvatinib mesylate to pregnant rabbits during organogenesis resulted in fetal external (short tail), visceral (retroesophageal subclavian artery), and skeletal anomalies at doses greater or equal to 0.03 mg/kg (approximately 0.03 times the recommended clinical dose of 24 mg based on BSA). W dawce 0,03 mg/kg obserwowano również zwiększoną utratę implantacji, w tym 1 zgon płodu. Lenwatynib działał poronnie u królików, powodując późne poronienia u około jednej trzeciej królików leczonych dawką 0,5 mg/kg/dobę (około 0,5 razy większą od zalecanej dawki klinicznej 24 mg w oparciu o BSA).

Laktacja

Podsumowanie ryzyka

Nie wiadomo, czy produkt leczniczy LENVIMA występuje w mleku ludzkim; jednak lenwatynib i jego metabolity są wydzielane do mleka szczurów w stężeniach większych niż w osoczu matki (patrz Dane). Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy doradzić kobietom, aby zaprzestały karmienia piersią podczas leczenia produktem leczniczym LENVIMA i przez co najmniej 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki.

Dane

Dane dotyczące zwierząt

Po podaniu radioznakowanego lenwatynibu karmiącym szczurom Sprague Dawley, radioaktywność związana z lenwatynibem była około 2 razy większa w mleku w porównaniu z osoczem matki.

Kobiety i mężczyźni o potencjale rozrodczym

Badanie ciąży

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego LENVIMA należy sprawdzić stan ciąży u kobiet o potencjale rozrodczym.

Kontracepcja

Na podstawie mechanizmu działania produktu leczniczego LENVIMA może on powodować uszkodzenie płodu w przypadku podawania go kobietom w ciąży.

Kobiety

Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, aby stosowały skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym LENVIMA i przez co najmniej 30 dni po podaniu ostatniej dawki.

Płodność

LENVIMA może upośledzać płodność u mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym .

Stosowanie u dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego LENVIMA u pacjentów pediatrycznych.

Dane dotyczące zwierząt młodocianych

Codzienne doustne podawanie mesylanu lenwatynibu młodocianym szczurom przez 8 tygodni, począwszy od 21. dnia życia postnatalnego (w przybliżeniu równe wiekowi pediatrycznemu człowieka wynoszącemu 2 lata) powodowało zahamowanie wzrostu (zmniejszenie przyrostu masy ciała, zmniejszenie spożycia pokarmu oraz zmniejszenie szerokości i (lub) długości kości udowej i piszczeli) oraz wtórne opóźnienia rozwoju fizycznego i niedojrzałość narządów rozrodczych w dawkach większych lub równych 2 mg/kg (w przybliżeniu 1.2 do 5 razy większa od narażenia u ludzi na podstawie AUC przy zalecanej dawce klinicznej 24 mg). Zmniejszona długość kości udowej i piszczelowej utrzymywała się po 4 tygodniach rekonwalescencji. Ogólnie, profil toksykologiczny lenwatynibu był podobny u młodocianych i dorosłych szczurów, chociaż działania toksyczne, w tym złamania zębów na wszystkich poziomach dawek i śmiertelność na poziomie dawki 10 mg/kg/dobę (przypisywana pierwotnym zmianom w dwunastnicy) wystąpiły we wcześniejszych punktach czasowych leczenia u młodocianych szczurów.

Stosowanie w wieku podeszłym

Wśród 261 pacjentów z zróżnicowanym rakiem tarczycy (DTC), którzy otrzymywali produkt leczniczy LENVIMA w badaniu SELECT, 45% było w wieku ≥65 lat, a 11% w wieku ≥75 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności między tymi osobami a osobami młodszymi.

Wśród 62 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (RCC), którzy otrzymywali produkt leczniczy LENVIMA z ewerolimusem w badaniu 205, 36% było w wieku ≥65 lat. Wnioski są ograniczone ze względu na małą liczebność próby, ale wydaje się, że nie było ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa lub skuteczności pomiędzy tymi uczestnikami a młodszymi uczestnikami.

Wśród 476 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC), którzy otrzymywali produkt leczniczy LENVIMA w badaniu REFLECT, 44% było w wieku ≥65 lat, a 12% w wieku ≥75 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku ≥65 lat a młodszymi uczestnikami badania. Pacjenci w wieku ≥75 lat wykazywali zmniejszoną tolerancję produktu leczniczego LENVIMA.

Niedobory czynności nerek

Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi (CLcr 60-89 mL/min) lub umiarkowanymi (CLcr 30-59 mL/min) zaburzeniami czynności nerek. Stężenia lenwatynibu mogą się zwiększać u pacjentów z DTC, RCC lub rakiem endometrium i ciężkimi (CLcr 15-29 mL/min) zaburzeniami czynności nerek. Należy zmniejszyć dawkę lenwatynibu u pacjentów z RCC, DTC lub rakiem endometrium i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma zalecanej dawki produktu leczniczego LENVIMA dla pacjentów z HCC i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano leku LENVIMA u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek .

Niedobory wątroby

Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z HCC i łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh A). Nie ma zalecanej dawki dla pacjentów z HCC z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z DTC, RCC lub rakiem endometrium i łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh A lub B). Stężenie lenwatynibu może się zwiększyć u pacjentów z DTC, RCC lub rakiem endometrium i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh C). Zmniejszyć dawkę lenwatynibu u pacjentek z DTC, RCC lub rakiem endometrium i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby .

.