Leleti Khumalo urodziła się 30 marca 1970 r. w Kwa Mashu Township, na północ od Durbanu. Dorastając w dotkniętym ubóstwem township, została członkiem młodzieżowej grupy tańca podwórkowego Amajika, gdzie poznała Tu Nokwe, który stał się jej mentorem. Leleti oczarowała publiczność w RPA i na Broadwayu, kiedy wystąpiła w Sarafinie, produkcji opartej na powstaniu w Soweto z 16 czerwca 1976 roku. Była nominowana do nagrody Tony dla najlepszej aktorki. Sarafina! spędziła dwa lata na Broadwayu, po czym wyruszyła w światową trasę koncertową. W 1987 roku otrzymała nagrodę NAACP Image Award dla najlepszej aktorki scenicznej.

Khumalo była siłą, z którą należało się liczyć jako czarna aktorka z RPA w czasach apartheidu.W 1991 roku, wraz z Whoopi Goldberg, Khumalo wystąpiła w filmowej wersji Sarafiny Darrella Jamesa Roodta, dystrybuowanej na całym świecie, która stała się największą produkcją filmową wydaną na kontynencie afrykańskim. Ponownie została nominowana do nagrody Image Award wraz z Angelą Bassett, Whoopi Goldberg i Janet Jackson.

Sarafina! opowiada historię powstania studenckiego 1976 w Soweto przeciwko apartheidowi i zawiera poruszające i przerażające relacje młodzieży torturowanej przez południowoafrykańską policję bezpieczeństwa lub po prostu zniknęła i nigdy nie została usłyszana lub odnaleziona. Do czasu przesłuchania do tej sztuki Khumalo rzadko zastanawiała się nad szkodliwością apartheidu – po prostu tak było. „Kiedy byłam małą dziewczynką, myślałam, że to naturalne, że wszyscy czarni ludzie są tak bardzo biedni”, powiedziała w 1992 roku w magazynie Premiere. „W RPA nie myślisz, że jesteś uciskany. Nie wiesz, dopóki nie wyjedziesz z kraju. Nie pokazują tego, co dzieje się w telewizji.”

Khumalo wyszła następnie za mąż za producenta Mbongeni Ngemę. To było drugie małżeństwo Ngemy. W 1993 roku Khumalo wydała swój pierwszy album, Leleti and the Sarafina, i zagrała główną rolę w międzynarodowym hicie muzycznym Ngemy Magic at 4 AM, który był poświęcony legendzie Muhammeda Ali.

Khumalo powróciła do teatru z produkcją Koze Kuse, napisaną przez Sello Maake Ka-Ncube. Następnie wystąpiła w filmie Darrella Jamesa Roodta Cry, the Beloved Country (1995), opartym na powieści Alana Patona, wyprodukowanym przez Ananta Singha, z Richardem Harrisem i Jamesem Earlem Jonesem w rolach głównych. W 1997 roku zagrała również w Sarafinie 2 męża Ngemy.

Leleti została również doceniona za rolę w filmie The Zulu (1999), napisanym i wyreżyserowanym przez Mbongeni Ngema, opowiadającym o królu Cetshwayo i bitwie pod Isandlwaną, stoczonej podczas wojny anglo-zuluskiej. Khumalo wystąpiła również w serialu telewizyjnym The African Skies oraz w wielu reklamach telewizyjnych. Jej trzecią największą rolą była postać Busisiwe Dhlomo w serialu Generations w latach 2005-2007. Jej ostatni występ w serialu miał miejsce w czerwcu 2008 roku.

Khumalo jest żonaty z Mbongeni Ngema od 1992 roku. Para rozstała się w 2005 roku. Khumalo zagrała główną rolę w trzech filmach fabularnych: Sarafina! (1992), Yesterday (2004) i Faith’s Corner (2005). Pozostaje siłą napędową i ikoną RPA.