Alisun Bonville, ND

Leaky gut, czyli zwiększona przepuszczalność jelit, to termin, który dostaje dużo uwagi na blogach zdrowotnych i reklamach w tych dniach. Wielu Amerykanów jest zaciekawionych zwiększoną przepuszczalnością jelit i uważa, że jest to czynnik przyczyniający się do ich problemów zdrowotnych. Nieszczelne jelito może być zdefiniowane jako zwiększona przepuszczalność jelitowa lub zaburzenie czynnościowe jelit w miejscu wchłaniania składników odżywczych, znanym jako granica szczoteczkowa, w proksymalnym jelicie cienkim. Przyczyn zwiększonej przepuszczalności jelitowej jest wiele, w tym infekcje jelitowe, przerost bakterii jelita cienkiego (SIBO) i dysbioza bakteryjna, alergie i nietolerancje pokarmowe, stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), stres, niski poziom kwasu żołądkowego i wysokie spożycie cukru lub alkoholu. Objawy nieszczelnego jelita są również bardzo zróżnicowane i często związane z innymi chorobami współistniejącymi, takimi jak zespół jelita drażliwego (IBS) i infekcje żołądkowo-jelitowe (GI). W większości przypadków klinicznych, nieszczelne jelito nie jest uważane za samodzielną diagnozę i jest często badane jako przyczyna innych diagnoz.

Zwiększona przepuszczalność jelit została przypisana do wielu chorób przewlekłych, w tym raka, autyzmu i chorób autoimmunologicznych. Zwiększona przepuszczalność jelitowa jest również częstym czynnikiem współistniejącym w innych chorobach przewodu pokarmowego, takich jak nieswoiste zapalenie jelit (IBD), IBS i SIBO.

Obecnie nie ma jasnego złotego standardu, wiarygodnej, opłacalnej i łatwej do wykonania oceny laboratoryjnej zwiększonej przepuszczalności jelitowej; zamiast tego, jest to przede wszystkim rozpoznanie kliniczne. Ten artykuł ma na celu edukację lekarzy praktyków na temat skutecznych sposobów oceny zwiększonej przepuszczalności jelitowej. W tym celu przeanalizujemy różne dostępne obecnie markery diagnostyczne i omówimy je w świetle patofizjologii nieszczelnego jelita.

Przepuszczalność jelit – przegląd

Wyściełanie jelita cienkiego jest jednokomórkową warstwą śluzową, która stanowi największą i najważniejszą powierzchnię błony śluzowej organizmu. Zapalenie przewodu pokarmowego i uszkodzenie granicy szczoteczkowej pozwala na „wyciek” cząsteczek bezpośrednio do tkanki limfatycznej związanej z jelitem (GALT) i krwiobiegu, co aktywuje układ odpornościowy. Uszkodzenie granicy szczoteczkowej może skutkować złym wchłanianiem składników odżywczych, dysbiozą bakteryjną i stanem zapalnym, z których wszystkie mogą być czynnikami przyczyniającymi się do wielu przewlekłych procesów chorobowych, w tym:

• Wszystkie choroby autoimmunologiczne (np. celiakia, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń, cukrzyca typu 1)
• Choroby endokrynologiczne (np. zespół policystycznych jajników, cukrzyca typu 2)
• Zaburzenia neurologiczne (np. choroba Parkinsona, stwardnienie rozsiane, schizofrenia)
• Choroby układu sercowo-naczyniowego
• Wszystkie alergie i astma
• Wszystkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe (np, IBS, choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, celiakia)
• Choroba nowotworowa
• Choroby zapalne (np. zapalenie stawów i inne przyczyny bólu stawów)
• Infekcje przewlekłe

Bariera jelitowa działa w celu wchłaniania składników odżywczych i wody poprzez 2 odrębne mechanizmy: wchłanianie wewnątrz/transcelularne i wchłanianie paracelularne. Mechanizmy te opierają się na systemie złożonych białek komórkowych. Gdy funkcjonują prawidłowo, wewnątrzkomórkowy system transportowy i ścisłe połączenia parakomórkowe zapewniają, że tylko odpowiednie cząsteczki, takie jak woda i składniki odżywcze, mogą przejść do GALT i do krwiobiegu. Mechanizm wchłaniania transcelularnego opiera się na transporcie gradientowym lub transporcie aktywnym napędzanym przez błonę komórkową w celu wprowadzenia i wyprowadzenia cząsteczek z komórek jelitowych. Transport parakomórkowy wykorzystuje system cytoszkieletu aktynowo-miozynowego i 3 struktury parakomórkowe zwane desmosomami, połączenia adherynowe i połączenia ścisłe, aby zapobiec lub umożliwić przejście cząsteczek między komórkami jelita.1 Uważa się, że mniejsze cząsteczki przechodzą przez barierę jelitową za pośrednictwem aktywnego transportu przezkomórkowego, podczas gdy większe cząsteczki będą przechodzić parakomórkowo.

Wiele badań skupiło się na szczególnym znaczeniu mechanizmów transportu parakomórkowego i ich roli w zwiększonej przepuszczalności jelit. Białka parakomórkowe były pierwotnie uważane za działające jak cement, ściśle przylegające do komórek jelitowych razem przez cały czas, aby stworzyć szczelną barierę jelitową. Obecnie wiemy, że połączenie ścisłe jest dynamiczną przestrzenią, która może dostosowywać się do potrzeb absorpcyjnych organizmu. Połączenia parakomórkowe między komórkami jelita dramatycznie zmieniają swój rozmiar w odpowiedzi na modulator, zonulinę, przy czym połączenia ścisłe są najbardziej wrażliwe na to białko.2

Zonulina

Zonulina reguluje te ścisłe połączenia w jelicie cienkim poprzez działanie na strukturę cytoszkieletu, aktomiozynę, która zmienia swój rozmiar, aby stworzyć przestrzeń parakomórkową w celu pomieszczenia makrocząsteczek – w wyniku stymulacji fizjologicznej lub patologicznej.2 Wydzielanie zonuliny jest indukowane przez obecność bakterii chorobotwórczych, gliadyny i celiakię.2 Przepuszczalność jelit szybko wzrasta w odpowiedzi na zonulinę, potencjalnie powodując napływ dużych makrocząsteczek przez barierę. To działanie jest szybkie i odwracalne.3 Po drugiej stronie bariery jelitowej znajduje się GALT, gotowy do odpowiedzi na cząsteczki, które wymagają działania układu odpornościowego. W zdrowym jelicie cienkim, GALT pomaga w promowaniu tolerancji, a nie aktywacji immunologicznej. W sytuacji patologicznej, GALT może zamiast tego uruchomić odpowiedź immunologiczną przeciwko antygenom. Zonulina może być mierzona w badaniu krwi. Podwyższony poziom zonuliny wskazuje na zwiększoną przepuszczalność jelit i uszkodzenie granicy szczoteczkowej.2

Przeciwciała przeciwko LPS

Jedną z cząsteczek, która może dostać się do GALT, gdy poziom zonuliny jest podwyższony, jest lipopolisacharyd (LPS). LPS jest składnikiem błonowym gram-ujemnych bakterii jelitowych, który w dużych ilościach we krwi może zwiększać stężenie cytokin prozapalnych.4 Nieuszkodzona granica szczoteczkowa zapobiega interakcji LPS z GALT, zmniejszając w ten sposób ryzyko zapalenia ogólnoustrojowego. Przeciwciała LPS wykryte we krwi odzwierciedlają interakcję GALT z LPS, dlatego mogą służyć jako użyteczny marker w identyfikacji nieszczelnego jelita i jego nasilenia.5

Przeciwciała aktyomiozyny

Gdy połączenia ścisłe są naruszone, element aktyomiozyny zostaje odsłonięty. Przypomnijmy, że aktomiozyna utrzymuje połączenia ścisłe razem. Kiedy połączenia ścisłe zaczynają przeciekać, odsłonięta aktomiozyna może wywołać produkcję przeciwciał przeciwko degradującej się aktomiozynie. Te przeciwciała przeciwko aktomiozynie są łatwo mierzone we krwi i mogą być cennym markerem do wykrywania uszkodzeń błony śluzowej, które mogą prowadzić do zwiększonej przepuszczalności jelit.6

Test laktulozy/mannitolu

Starszym testem na przepuszczalność jelit jest test wydalania laktulozy i mannitolu (lub ramnozy) z moczem.7. Zamiast bezpośredniego pomiaru przepuszczalności jelit, test ten odzwierciedla ilość i stosunek niemetabolizowanych dużych (laktuloza) i małych (mannitol lub ramnoza) cukrów, które są pasywnie wchłaniane w jelitach i wydalane z moczem. Uważa się, że laktuloza odzwierciedla głównie wchłanianie parakomórkowe, podczas gdy mannitol lub ramnoza odzwierciedlają głównie wchłanianie transcelularne.8 Wyższe wchłanianie tych cukrów jest powszechnie stwierdzane u osób z chorobą Crohna/IBD lub celiakią, a także u osób stosujących NLPZ, które mają tendencję do zwiększania przepuszczalności przewodu pokarmowego.9 Test laktulozy/mannitolu był uważany za standardowy test do oceny przepuszczalności przewodu pokarmowego przez co najmniej ostatnią dekadę; jednakże szybkość wydalania może się znacznie różnić w zależności od dawki cukru, czasu pobrania, indywidualnych wzorców wydalania i przyjmowania NLPZ.9 Z powodu tej zmienności inne testy markerów przepuszczalności jelit mogą być bardziej dokładne.

Anty-CdtB &Anty-Winkulina Abs

Anty-CdtB (toksyna cytozolowa rozpraszająca B) i badanie przeciwciał anty-Winkulina są obecnie wykorzystywane do diagnozowania IBS-D (IBS z przewagą biegunki) poprzez odróżnienie go od IBD. Biorąc pod uwagę częsty związek pomiędzy IBS a zwiększoną przepuszczalnością jelit, te testy na obecność przeciwciał mogą być również przydatne do oceny przepuszczalności jelit. CdtB jest toksyną wytwarzaną przez wiele bakterii chorobotwórczych, które powodują ostre zapalenie żołądka i jelit.10 Winkulina jest białkiem cytoplazmatycznym, które jest ważne w sygnalizacji komórkowej i adhezji w wielu tkankach, w tym w jelicie cienkim.11

Często, po ostrej chorobie żołądkowo-jelitowej, organizm może rozwijać przeciwciała przeciwko CdtB, które mogą reagować krzyżowo z białkiem adhezyjnym komórek gospodarza, winkuliną, poprzez naśladownictwo molekularne.12 Przeciwciała przeciwko CdtB mogą usuwać toksynę, ale pozostają w obiegu i reagują krzyżowo z winkuliną w wyściółce jelita; może to nadal powodować uszkodzenia długo po ustąpieniu czynnika pogarszającego sytuację. Wykazano, że podwyższone poziomy anty-CdtB wskazują na obecność IBS-D; markery te mogą również wskazywać na towarzyszącą zwiększoną przepuszczalność jelit.12 Ponadto wykazano, że poziomy krążących przeciwciał dla CdtB i winkuliny w modelu szczurzym korelują z diagnozą SIBO.10 Podczas gdy anty-winkulina i anty-CtdB nie były oceniane pod kątem diagnozowania nieszczelnego jelita, według wiedzy tego autora takie badania mogłyby być pouczające, ponieważ poziomy anty-CtdB i anty-winkuliny wydają się być użyteczne w ocenie zarówno ciężkości, jak i czynników sprawczych zwiększonej przepuszczalności jelit.

Podsumowanie

Używanie specyficznych markerów laboratoryjnych do oceny zwiększonej przepuszczalności jelit może być bardzo użyteczne u osób, które mają zaburzenia trawienia, biegunkę lub przewlekłe zaparcia. Wyżej wymienione markery nie tylko pomagają odróżnić IBS od IBD, celiakii i innych problemów trawiennych, ale także oferują wgląd w etiologię chorób przewlekłych. Wielu pacjentów cierpiących na choroby układu pokarmowego, u których testy na obecność organicznych przyczyn chorób układu pokarmowego są negatywne, pomimo występowania objawów, często odczuwa ulgę, kiedy dowiaduje się, że przyczyną ich przewlekłej choroby, a nawet objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak zaparcia, biegunki czy bóle brzucha, są nieszczelne jelita. Podczas gdy żaden test nie jest jeszcze uważany za jasny złoty standard dla nieszczelnego jelita, razem powyższe testy mogą z powodzeniem zdiagnozować zwiększoną przepuszczalność jelitową i w ten sposób skierować klinicystę w stronę odpowiedniego leczenia.

1. Groschwitz KR, Hogan SP. Intestinal barrier function: molecular regulation and disease pathogenesis. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(1):3-20.
2. Fasano A. Physiological, pathological, and therapeutic implications of zonulin-mediated intestinal barrier modulation: living life on the edge of the wall. Am J Pathol.2008;173(5):1243-1252.
3. Fasano A. Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity, and cancer. Physiol Review. 2011;91(1):151-175.
4. Guo S, Al-Sadi R, Said HM, Ma TY. Lipopolisaccharide causes an increase in intestinal tight junction permeability in vitro and in vivo by inducing enterocyte membrane expression and localization of TLR-4 and CD14. Am J Pathol. 2013;182(2):375-387.
5. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W, et al. Intestinal permeability-a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol. 2014;14:189.
6. Vojdani A. For the Assessment of Intestinal Permeability, Size Matters. Altern Ther Health Med. 2013;19(1):12-24.
7. Hollander D. Intestinal permeability, leaky gut, and intestinal disorders. Curr Gastroenterol Rep.1999;1(5):410-416.
8. Grootjans J, Thuijls G, Verdam F, et al. Non-invasive assessment of barrier integrity and function of the human gut. World J Gastrointest Surg. 2010;2(3):61-69.
9. Sequeira IR, Lentle RG, Kruger MC, Hurst RD. Standardising the Lactulose Mannitol Test of Gut Permeability to Minimize Error and Promote Comparability. PLoS One. 2014;9(6):e99256. Dostępne na: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0099256. Accessed October 10, 2017.
10. Pimentel M, Morales W, Pokkunuri V, et al. Autoimmunity Links Vinculin to the Pathophysiology of Chronic Functional Bowel Changes following Campylobacter jejuni Infection in a Rat Model. Dig Dis Sci. 2015;60(5):1195-1205.
11. Carisey A, Ballestrem C. Vinculin, an adapter protein in control of cell adhesion signalling. Eur J Cell Biol. 2011;90(2-3):157-163.
12. Pimentel M, Morales W, Rezaie A, et al. Development and validation of a biomarker for diarrhea-predominantant irritable bowel syndrome in human subjects. PLoS One. 2015;10(5):e0126438.

Image Copyright: <a href=’https://www.123rf.com/profile_guniita’>guniita / 123RF Stock Photo</a>

Alisun Bonville, ND, otrzymała tytuł doktora medycyny naturopatycznej od NUNM w Portland, OR, w 2009 roku. Dr Bonville praktykował przez 3 lata w Portland przed powrotem do jej rodzinnego stanu Montana. Jest właścicielką, dyrektorem medycznym i dyrektorem-rezydentem w Spring Integrative Health w Bozeman, MT. Jest to dobrze prosperująca prywatna praktyka, która koncentruje się na zaburzeniach neuroendokrynnych i zdrowiu układu pokarmowego. Dr Bonville ma pasję do łączenia medycyny konwencjonalnej i funkcjonalnej z autentycznym leczeniem naturą. W wolnym czasie kontynuuje szkolenie nauczycielskie na poziomie 1 w jodze Kundalini i uwielbia spędzać czas w dziczy MT wraz z 2 synami i mężem.