Aktywizm i ACT UP
Kramer znalazł nowe powołanie w aktywizmie w lipcu 1981 roku, po ogłoszeniu epidemii mięsaka Kaposiego, formy raka, który został ostatecznie przypisany AIDS, wśród gejów w Nowym Jorku i Kalifornii. Gdy przyjaciele i współpracownicy gejów zaczęli zapadać na tę tajemniczą wówczas chorobę, Kramer wyruszył na poszukiwanie rozwiązania. Biurokratyczna, medyczna i polityczna inercja, wspomagana przez społeczne uprzedzenia wobec homoseksualizmu, doprowadziła do nieodpowiedniej reakcji na kryzys AIDS, z długimi listami oczekujących na próbne leczenie i często astronomicznymi obciążeniami finansowymi. W sierpniu 1981 roku Kramer zwołał grupę zainteresowanych stron, w tym jednego z lekarzy, który jako pierwszy zauważył to zjawisko, w celu opracowania strategii walki z chorobą. Grupa ta oficjalnie przyjęła nazwę Gay Men’s Health Crisis (GMHC) na początku 1982 roku.
Pozycja Kramera w grupie była od początku niełatwa. Chociaż był zachęcany przez sieć, która rozwinęła się w celu opieki nad mężczyznami dotkniętych chorobą, z których wielu nie mogło zapłacić za leczenie, stał się niecierpliwy z tym, co postrzegał jako polityczną nieśmiałość grupy. Zyskał reputację agresywnego i oskarżycielskiego retora, który kierował w stronę rządu i korporacji, których bezczynności i apatii przypisywał szybkie rozprzestrzenianie się epidemii. Jego artykuł wstępny z marca 1983 roku w gejowskiej publikacji New York Native, „1,112 and Counting”, być może uosabiał jego styl. W liczącej 5,000 słów odezwie, bluzgał na wyraźną niechęć National Institutes of Health (NIH) do uwolnienia funduszy na badania, postrzeganą apatię burmistrza Nowego Jorku Eda Kocha wobec epidemii, niesprawiedliwość protokołów ubezpieczenia zdrowotnego i to, co scharakteryzował jako nieodpowiedzialne zachowania seksualne innych gejów. Kiedy w kwietniu 1983 roku nie został zaproszony na spotkanie GMHC z Koch’em w celu przedyskutowania choroby, zrezygnował z członkostwa w grupie, przy niewielkim sprzeciwie jej kierownictwa, które postrzegało go jako luzaka. W szczególności, Kramer odniósł się do Kocha i innych urzędników rządowych i medycznych, których uwagę na problem uznał za niewystarczającą, jako „morderców”. Jedna z takich osób – Anthony Fauci z National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), oddziału NIH – ostatecznie stała się sprzymierzeńcem, który zaprosił aktywistów AIDS do udziału w obradach NIH, na które wcześniej nie mieli wstępu.
Na spotkaniu społeczności w marcu 1987 roku Kramer wydał okrzyk mobilizujący do bardziej bezpośrednich działań, co zaowocowało utworzeniem AIDS Coalition to Unleash Power (ACT UP). Organizacja ta wykorzystywała protesty i demonstracje do podnoszenia świadomości na temat HIV/AIDS i zwalczania politycznych i ekonomicznych sił hamujących rozwój skutecznego leczenia. Jeszcze w tym samym miesiącu Kramer i inni działacze ACT UP zaplanowali i przeprowadzili blokadę Wall Street po tym, jak lek na HIV – azydotymidyna (AZT) – został zatwierdzony z niezwykłą szybkością przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), opatentowany przez firmę farmaceutyczną Burroughs-Wellcome i przepisywany za roczną opłatą około 10 000 dolarów – co w efekcie doprowadziło do ustanowienia lukratywnego monopolu – podczas gdy inne leki pozostawały w zawieszeniu w trwającym dekadę procesie zatwierdzania przez FDA. Grupa, która szybko rozrosła się liczebnie, zorganizowała próbę wejścia do siedziby FDA w październiku 1988 roku w celu zwrócenia uwagi na powolne zatwierdzanie przez agencję również innych, bardzo potrzebnych, eksperymentalnych leków. ACT UP ponownie wzięła na cel Burroughs-Wellcome we wrześniu 1989 roku, kiedy to mała grupa aktywistów zakradła się na nowojorską giełdę i przykuła się do poręczy po tym, jak wywiesiła transparent zachęcający do sprzedaży akcji Burroughs-Wellcome. Wspierało ich ponad 1000 aktywistów na zewnątrz, którzy rozdawali ulotki zachęcające do tego samego. Taktyka ta przyczyniła się do obniżenia ceny AZT o około 4000 dolarów. W grudniu tego samego roku aktywiści ACT UP zajęli katedrę św. Patryka w Nowym Jorku, aby zaprotestować przeciwko stanowisku Kościoła rzymskokatolickiego w sprawie homoseksualizmu i środków profilaktycznych. To posunięcie było celebrowane przez Kramera, wieloletniego krytyka urzędującego kardynała, Johna O’Connora.