Kwasy mykolowe w Mycobacterium tuberculosis.

M. tuberculosis wytwarza trzy główne rodzaje kwasów mykolowych: alfa-, metoksy- i keto-. Kwasy alfa-mykolowe stanowią co najmniej 70% kwasów mykolowych tego organizmu i zawierają kilka pierścieni cyklopropanowych. Kwasy metoksy-mykolowe, które zawierają kilka grup metoksylowych, stanowią od 10% do 15% kwasów mykolowych w organizmie. Pozostałe 10% do 15% kwasów mikolowych to kwasy ketonowe, które zawierają kilka grup ketonowych.

Kwasy mikolowe nadają M. tuberculosis unikalne właściwości, które nie poddają się leczeniu. Czynią organizm bardziej odpornym na uszkodzenia chemiczne i odwodnienie, a także ograniczają skuteczność hydrofilowych antybiotyków i biocydów. Kwasy mikolowe umożliwiają także wzrost bakterii wewnątrz makrofagów, skutecznie ukrywając ją przed systemem immunologicznym gospodarza. Biosynteza mykolanów jest kluczowa dla przeżycia i patogenezy M. tuberculosis. Szlak i enzymy zostały szczegółowo wyjaśnione i opisane. Zaangażowanych jest pięć odrębnych etapów. Zostały one podsumowane następująco:

  • Synteza nasyconych kwasów tłuszczowych o prostym łańcuchu C26 przez enzym syntazę kwasu tłuszczowego-I (FAS-I) w celu dostarczenia gałęzi α-alkilowej kwasów mykolowych;
  • Synteza kwasów tłuszczowych C56 przez FAS-II dostarczający szkieletu meromikolanowego;
  • Wprowadzenie grup funkcyjnych do łańcucha meromikolanowego przez liczne syntazy cyklopropanowe;
  • Reakcja kondensacji katalizowana przez syntazę poliketydową Pks13 pomiędzy rozgałęzieniem α i łańcuchem meromikolanowym przed ostateczną redukcją przez enzym reduktazę A (CmrA) corynebacterineae mycolate w celu wytworzenia kwasu mykolowego; oraz
  • Przeniesienie kwasów mykolowych do arabinogalaktanu i innych akceptorów, takich jak trehaloza, przez kompleks antygen 85

Ścieżki syntazy kwasu tłuszczowego-I i syntazy kwasu tłuszczowego-II wytwarzające kwasy mykolowe są połączone przez enzym syntazy beta-ketoacylo-(acyl-nośnik-białko) III, często oznaczany jako mtFabH. Nowe inhibitory tego enzymu mogą być potencjalnie stosowane jako środki terapeutyczne.

Kwasy mykolowe wykazują interesujące właściwości kontrolujące stan zapalny. Wyraźna odpowiedź tolerogenna była promowana przez naturalne kwasy mykolowe w eksperymentalnej astmie. Naturalne ekstrakty są jednak chemicznie heterogeniczne i zapalne. Poprzez syntezę organiczną, różne homologi z naturalnej mieszaniny mogą być otrzymane w czystej postaci i przetestowane pod kątem aktywności biologicznej. Jedna z podklas okazała się być bardzo dobrym supresorem astmy, poprzez zupełnie nowy sposób działania. Związki te są obecnie przedmiotem dalszych badań. Druga podklasa wywołała komórkową odpowiedź immunologiczną (Th1 i Th17), dlatego trwają badania nad wykorzystaniem tej podklasy jako adiuwantu do szczepień.

Dokładna struktura kwasów mykolowych wydaje się być ściśle związana z wirulencją organizmu, ponieważ modyfikacja grup funkcyjnych cząsteczki może prowadzić do zahamowania wzrostu in vivo. Ponadto, osoby z mutacjami w genach odpowiedzialnych za syntezę kwasów mykolowych wykazują zmienioną kordancję.

.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.