Ostrzeżenia

Zawarte jako część sekcji „PRECAUTIONS”

PRECAUTIONS

Anafilaksja

Podczas badań klinicznych przed wprowadzeniem do obrotu anafilaksję zgłaszano z częstością 6.5% (8/123) pacjentów leczonych produktem KRYSTEXXA co 2 tygodnie i 4,8% (6/126) w przypadku schematu dawkowania co 4 tygodnie. Nie odnotowano przypadków anafilaksji u pacjentów otrzymujących placebo. Anafilaksja występowała na ogół w ciągu 2 godzin po leczeniu. Kryteriami diagnostycznymi anafilaksji były: zajęcie skóry lub błon śluzowych, zaburzenia drożności dróg oddechowych i/lub obniżenie ciśnienia krwi z lub bez towarzyszących objawów oraz związek czasowy z podaniem produktu KRYSTEXXA lub placebo bez innej możliwej do zidentyfikowania przyczyny. Objawy obejmowały świszczący oddech, obrzęk około ustny lub językowy, niestabilność hemodynamiczną, z lub bez wysypki lub pokrzywki. Przypadki wystąpiły u pacjentów leczonych wstępnie jedną lub kilkoma dawkami doustnych leków przeciwhistaminowych, dożylnie podawanym kortykosteroidem i (lub) acetaminofenem. Takie wstępne leczenie mogło osłabić lub zamazać objawy lub oznaki anafilaksji i dlatego zgłoszona częstość może być zaniżona.

KRYSTEXXA powinna być podawana w placówkach opieki zdrowotnej przez pracowników służby zdrowia przygotowanych do postępowania w przypadku anafilaksji. Pacjenci powinni być wstępnie leczeni lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami.Anafilaksja może wystąpić podczas każdego wlewu, w tym pierwszego wlewu, i zazwyczaj ujawnia się w ciągu 2 godzin od wlewu. Jednakże, zgłaszano również reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego.Pacjenci powinni być ściśle monitorowani przez odpowiedni okres czasu pod kątem wystąpienia anafilaksji po podaniu produktu KRYSTEXXA. Pacjentów należy poinformować o objawach i oznakach anafilaksji oraz poinstruować ich, aby w przypadku wystąpienia anafilaksji po wypisaniu z placówki służby zdrowia niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.

Ryzyko anafilaksji jest większe u pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego wzrasta do wartości powyżej 6 mg/dl, szczególnie gdy obserwuje się 2 kolejne stężenia powyżej 6 mg/dl. Należy monitorować stężenie kwasu moczowego w surowicy przed infuzją i rozważyć przerwanie leczenia, jeśli stężenie wzrośnie do ponad 6 mg/dl. Ze względu na możliwość, że jednoczesne stosowanie doustnych leków obniżających stężenie moczanów i produktu KRYSTEXXA może potencjalnie zahamować wzrost stężenia kwasu moczowego w surowicy, zaleca się, aby przed rozpoczęciem stosowania produktu KRYSTEXXA pacjenci odstawili doustne leki obniżające stężenie moczanów i nie rozpoczynali leczenia doustnymi lekami obniżającymi stężenie moczanów podczas stosowania produktu KRYSTEXXA.

Reakcje związane z infuzją

Podczas kontrolowanych badań klinicznych przed wprowadzeniem do obrotu, reakcje związane z infuzją zgłaszano u 26% pacjentów leczonych produktem KRYSTEXXA 8 mg co 2 tygodnie i u 41% pacjentów leczonych produktem KRYSTEXXA 8 mge co 4 tygodnie, w porównaniu do 5% pacjentów leczonych placebo. Te reakcje związane z infuzją występowały u pacjentów leczonych wcześniej doustnymi lekami przeciwhistaminowymi, dożylnym kortykosteroidem i (lub) acetaminofenem. Takie leczenie wstępne mogło osłabić lub zamazać objawy lub oznaki reakcji związanych z infuzją i dlatego zgłaszana częstość może być zaniżona.

Manifestacje tych reakcji obejmowały pokrzywkę (częstość 10,6%), duszność (częstość7,1%), dyskomfort w klatce piersiowej (częstość 9,5%), ból w klatce piersiowej (częstość 9,5%), rumień (częstość9,5%) i świąd (częstość 9,5%). Objawy te pokrywają się z objawami anafilaksji, ale u danego pacjenta nie występowały łącznie, aby spełnić kliniczne kryteria rozpoznania anafilaksji. Uważa się, że odczyny po infuzji są wynikiem uwalniania różnych mediatorów, takich jak cytokiny. Reakcje na infuzję występowały w dowolnym momencie leczenia, przy czym około 3% z nich wystąpiło podczas pierwszej infuzji, a około 91% wystąpiło w czasie infuzji.

KRYSTEXXA powinien być podawany w placówkach służby zdrowia przez pracowników służby zdrowia przygotowanych do postępowania w przypadku wystąpienia reakcji na infuzję. Pacjenci powinni być wstępnie leczeni lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami.KRYSTEXXA powinien być wlewany powoli, w czasie nie krótszym niż 120 minut. W przypadku wystąpienia reakcji na infuzję, infuzję należy zwolnić lub przerwać i wznowić z mniejszą szybkością.

Ryzyko wystąpienia reakcji na infuzję jest większe u pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego wzrasta do ponad 6 mg/dl, szczególnie gdy obserwuje się 2 kolejne stężenia powyżej 6 mg/dl. Należy monitorować stężenie kwasu moczowego w surowicy przed infuzją i rozważyć przerwanie leczenia, jeśli stężenie wzrośnie do ponad 6 mg/dl. Ze względu na to, że jednoczesne stosowanie doustnych leków obniżających stężenie moczanów i produktu KRYSTEXXA może potencjalnie hamować wzrost stężenia kwasu moczowego w surowicy, zaleca się, aby przed rozpoczęciem stosowania produktu KRYSTEXXA pacjenci odstawili doustne leki obniżające stężenie moczanów i nie rozpoczynali leczenia doustnymi lekami obniżającymi stężenie moczanów podczas stosowania produktu KRYSTEXXA.

G6PD Deficiency Associated Hemolysis And Methemoglobinemia

Zgłaszano zagrażające życiu reakcje hemolityczne i methemoglobinemię podczas stosowania produktu KRYSTEXXA u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD). Ze względu na ryzyko hemolizy i methemoglobinemii, nie należy podawać produktu KRYSTEXXA pacjentom z niedoborem G6PD. Przed rozpoczęciem leczenia produktem KRYSTEXXA należy przeprowadzić badania przesiewowe u pacjentów z ryzykiem niedoboru G6PD. Na przykład pacjenci pochodzenia afrykańskiego, śródziemnomorskiego (w tym z Europy Południowej i Bliskiego Wschodu) oraz południowoazjatyckiego są narażeni na zwiększone ryzyko niedoboru G6PD.

Ogniska podagry

Podczas kontrolowanego okresu leczenia produktem KRYSTEXXA lub placebo, częstość występowania ognisk podagry była wysoka we wszystkich grupach leczonych, ale większa w przypadku leczenia produktem KRYSTEXXA podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia i zmniejszała się w kolejnych 3 miesiącach leczenia. Odsetek pacjentów z jakimkolwiek zaostrzeniem w ciągu pierwszych 3 miesięcy wynosił 74%, 81% i 51%, odpowiednio dla produktu KRYSTEXXA 8 mg co 2 tygodnie, KRYSTEXXA 8 mg co 4 tygodnie i placebo. Odsetek pacjentów, u których w ciągu kolejnych 3 miesięcy wystąpiło jakiekolwiek zaostrzenie podagry wynosił 41%, 57% i 67%, odpowiednio dla KRYSTEXXA 8 mg co 2 tygodnie, KRYSTEXXA 8 mg co 4 tygodnie i placebo. Pacjenci otrzymywali profilaktykę przeciwpodagry za pomocą kolchicyny i (lub) niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), co najmniej tydzień przed rozpoczęciem stosowania produktu KRYSTEXXA.

Podagra może wystąpić po rozpoczęciu stosowania produktu KRYSTEXXA. Po rozpoczęciu leczenia przeciwnadciśnieniowego często obserwuje się nasilenie objawów podagry, co jest spowodowane zmianą stężenia kwasu moczowego w surowicy, prowadzącą do mobilizacji moczanów ze złogów tkankowych. Profilaktyka nawrotu podagry za pomocą niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ) lub kolchicyny jest zalecana od co najmniej 1 tygodnia przed rozpoczęciem leczenia produktem KRYSTEXXA i trwa co najmniej 6 miesięcy, chyba że jest to przeciwwskazane ze względów medycznych lub nie jest tolerowane. Zaostrzenie dny moczanowej należy leczyć jednocześnie, odpowiednio do potrzeb danego pacjenta.

Niewydolność serca

KRYSTEXXA nie był formalnie badany u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ale u niektórych pacjentów w badaniach klinicznych wystąpiło zaostrzenie. W trakcie badań wystąpiły dwa przypadki zaostrzenia zastoinowej niewydolności serca u pacjentów leczonych produktem KRYSTEXXA w dawce 8 mg co 2 tygodnie. Nie odnotowano żadnych przypadków u pacjentów otrzymujących placebo. U czterech pacjentów wystąpiło zaostrzenie istniejącej wcześniej zastoinowej niewydolności serca podczas otrzymywania produktu KRYSTEXXA 8 mg co 2 tygodnie w otwartym badaniu rozszerzającym.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu KRYSTEXXA u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca i ściśle monitorować pacjentów po infuzji.

Ponowne leczenie produktem KRYSTEXXA

Brak danych z badań kontrolowanych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności ponownego leczenia produktem KRYSTEXXA po przerwaniu leczenia na okres dłuższy niż 4 tygodnie. Ze względu na immunogenność produktu KRYSTEXXA, pacjenci otrzymujący ponowne leczenie mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia anafilaksji i reakcji na infuzję.Dlatego pacjenci otrzymujący ponowne leczenie po przerwie w stosowaniu leku powinni być uważnie monitorowani.

Toksykologia niekliniczna

Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności

Nie przeprowadzono długotrwałych badań na zwierzętach w celu oceny potencjału rakotwórczego peglotykazy.

Nie oceniono potencjału genotoksycznego peglotykazy.

Nie wykazano wpływu na płodność przy dawkach peglotykazy do 40 mg/kg (około 50-krotność MRHD w mg/m2) podawanych co drugi dzień u szczurów.

Stosowanie u szczególnych populacji

Ciąża

Podsumowanie ryzyka

Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań produktu KRYSTEXXA u kobiet w ciąży.Na podstawie badań nad rozrodczością zwierząt nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości strukturalnych po podaniu peglotykazy w postaci wstrzyknięcia podskórnego ciężarnym szczurom i królikom w okresie organogenezy w dawkach odpowiednio do 50 i 75 razy większych niż maksymalna zalecana dawka u ludzi (MRHD). Zmniejszenie średniej masy ciała płodów i szczeniąt obserwowano przy dawkach odpowiednio 50 i 75 razy większych niż MRHD.

Wszystkie ciąże obarczone są ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych, utraty lub innych niekorzystnych wyników. W populacji ogólnej USA szacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronień w ciążach rozpoznanych klinicznie wynosi odpowiednio 2% do 4% i 15% do 20%.

Dane

Dane dotyczące zwierząt

W 2 oddzielnych badaniach rozwoju zarodka i płodu, ciężarne szczury i króliki otrzymywały peglotykazę w okresie organogenezy w dawkach do około 50 i 75 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD), odpowiednio (w mg/m2 w dawkach dla matek do 40 i 30 mg/kg dwa razy w tygodniu, odpowiednio u szczurów i królików). Nie zaobserwowano żadnych dowodów na występowanie nieprawidłowości strukturalnych u szczurów lub królików. Jednakże zaobserwowano zmniejszenie średniej masy ciała płodów i szczeniąt przy około 50 i 75-krotnym przekroczeniu MRHD odpowiednio u szczurów i królików (w amg/m2 przy dawkach dla matek do 40 i 30 mg/kg co drugi dzień, odpowiednio u szczurów i królików). Nie zaobserwowano wpływu na średnią masę ciała płodu przy około 10 i 25-krotnej dawce MRHD, odpowiednio u szczurów i królików (w przeliczeniu na mg/m2 przy dawkach matczynych do 10 mg/kg dwa razy w tygodniu u obu gatunków).

Laktacja

Podsumowanie ryzyka

Nie wiadomo, czy lek ten jest wydzielany do mleka ludzkiego. Dlatego nie należy stosować produktu KRYSTEXXA podczas karmienia piersią, chyba że wyraźna korzyść dla matki może przeważyć nad nieznanym ryzykiem dla noworodka/niemowlęcia.

Stosowanie u dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu KRYSTEXXA u pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 18 lat.

Niedobory czynności nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U 32% (27 z 85) pacjentów leczonych produktem KRYSTEXXA w dawce 8 mg co 2 tygodnie klirens kreatyniny wynosił ≤62,5 ml/min. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w skuteczności.

.