Znakomita większość recept na MAOI dotyczyła tranylcyprominy i fenelzyny, które w dużej mierze pozostają MAOI z wyboru dzisiaj. W ten sposób MAOI stały się pierwszą klasą leków przeciwdepresyjnych, które stały się szeroko stosowane na początku lat 60. W latach 60. i 70. popularne stały się leki łączone zawierające leki przeciwdepresyjne i neuroleptyczne. Jednym z takich przykładów był Parstelin, połączenie tranylcyprominy i trifluoperazyny.

Sukces MAOI w późnych latach 50. i wczesnych 60. uległ nagłej zmianie, gdy iproniazyd został usunięty z rynku amerykańskiego z powodu obaw dotyczących hepatotoksyczności. MAOI zostały szybko zastąpione przez TCA w latach 60. Lpez-Muoz i Alamo1 sugerują, że wycofanie tych leków ze względu na hepatotoksyczność i żółtaczkę mogło być przesadą. Podkreślają również dramatyczny wpływ, jaki lek „przeciwdepresyjny” wywarł na ogólne nastawienie do depresji.

Fakt, że lek, który zmieniał stężenie monoamin w mózgu, mógł leczyć chorobę psychiatryczną, jaką jest depresja, sugerował, że mechanizmem działania może być zaburzenie równowagi chemicznej, a nie reakcja głównie psychologiczna. Chociaż wiadomo, że ECT ma silne działanie przeciwdepresyjne, dopiero po odkryciu farmakologicznego leku przeciwdepresyjnego wykrystalizowała się podstawowa koncepcja neurobiologicznej przyczyny depresji.

Farmakologia

Enzym monoaminooksydaza występuje jako 2 podtypy, MAO-A i MAO-B. MAO-A metabolizuje serotoninę i noradrenalinę (NE), monoaminy najściślej związane z depresją. MAO-B preferencyjnie metabolizuje dopaminę i aminy śladowe, w tym fenyloaminę. Tyramina jest metabolizowana zarówno przez MAO-A, jak i MAO-B. Zahamowanie MAO-B nie jest skuteczne jako lek przeciwdepresyjny, ponieważ nie ma bezpośredniego wpływu na metabolizm serotoniny lub NE. Mózgowa MAO-A musi być zahamowana, aby wystąpiło działanie przeciwdepresyjne. Stosunek MAO-A do MAO-B jest różny w całym organizmie. W ludzkim mózgu stosunek MAO-A do MAO-B wynosi 25% do 75%, podczas gdy w wątrobie stosunek ten wynosi 50% do 50%. W jelicie stosunek ten wynosi 80% do 20%, a w obwodowych neuronach adrenergicznych stosunek ten wynosi 90% do 10%.2

MAOI działają poprzez hamowanie aktywności MAO i zapobieganie rozkładowi neuroprzekaźników monoaminowych (serotoniny i NE), zwiększając w ten sposób ich dostępność. Inhibicja może być odwracalna lub nieodwracalna. Kiedy MAOI wiąże się kowalencyjnie z enzymem, jest nieodwracalnie hamowany, a enzym jest trwale dezaktywowany.3 Aktywność enzymu nie może być przywrócona, dopóki organizm nie zastąpi enzymu poprzez syntezę nowych enzymów. Przywrócenie pełnej aktywności może trwać do 2 tygodni. Tranylcypromina i fenelzyna, najczęściej przepisywane MAOI, są nieselektywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami izoform MAO-A i MAO-B. Tranylcypromina została pierwotnie opracowana jako analog amfetaminy i dlatego ma również pewne działanie podobne do amfetaminy.

Farmakokinetyka obu leków jest bardzo różna. Caddy i współpracownicy4 zaobserwowali, że okres półtrwania fenelzyny wynosi 2 godziny. Weber-Grandke i współpracownicy5 zaobserwowali, że tranylcypromina występuje zarówno jako enancjomer +, o okresie półtrwania wynoszącym 0,75 godziny, jak i enancjomer -, o okresie półtrwania wynoszącym 1,5 godziny. Niemniej jednak, ponieważ działanie występuje poprzez nieodwracalne hamowanie MAO, farmakokinetyka stężenia tych leków wydaje się mieć niewielki związek z działaniem. Hamowanie MAO będzie się utrzymywać długo po wyeliminowaniu leku z organizmu.

Wkrótce po wprowadzeniu MAOI do praktyki klinicznej na początku lat 60. XX wieku zaobserwowano bardzo poważne działanie niepożądane w postaci kryzysu nadciśnieniowego. Kryzys nadciśnieniowy był początkowo opisywany jako „efekt sera „6 . Obecnie wiadomo, że efekt ten jest spowodowany i proporcjonalny do ilości spożytej tyraminy. Tyramina jest silnym czynnikiem uwalniającym NE. Gdy aktywność MAO jest prawidłowa, NE uwolniona przez doustnie podaną tyraminę może być metabolizowana, w tym przez MAO-A w ścianie jelita. Jednakże, gdy MAO jest zahamowana, ilość uwolnionego NE może podnieść ciśnienie krwi. Przeciętna osoba może spożyć około 400 mg tyraminy, zanim dojdzie do nadmiernego pobudzenia receptorów adrenergicznych i wzrostu ciśnienia krwi.7

Ponieważ MAOI hamują MAO-A i MAO-B, jeśli MAOI, takie jak tranylcypromina lub fenelzyna, są podawane przed spożyciem tyraminy, wrażliwość na tyraminę jest dramatycznie zwiększona. Spożycie pokarmów o dużej zawartości tyraminy może wywołać reakcję presyjną u pacjenta z inhibitorami MAO-A i MAO-B, czyli wzrost skurczowego ciśnienia krwi o 30 mm Hg lub więcej. Tyramina, która wydostaje się do krążenia systemowego, jest dostarczana do noradrenergicznych neuronów współczulnych, gdzie powoduje uwalnianie NE. Ponieważ MAO-A jest zahamowana, uwalnianie NE powoduje wzrost ciśnienia krwi. U pacjentów, którzy otrzymali tranylcyprominę lub fenelzynę, ilość tyraminy, którą można bezpiecznie spożyć, jest prawdopodobnie mniejsza niż 8 mg.7

Reakcja tyramina-ser, kryzysy nadciśnieniowe i diety MAOI

Aminokwas tyrozyna (od greckiego słowa oznaczającego ser, tyros) został wyizolowany z sera już w 1846 roku. Do 1911 roku wiedziano, że tyramina (pochodząca z tyrozyny) ma potencjał do zwiększania ciśnienia krwi. Jednak to seria opisów przypadków z lat 60-tych, opisujących kryzysy nadciśnieniowe związane z MAOI, wysunęła na pierwszy plan związek MAOI z serem i przyczyniła się do szybkiego spadku stosowania MAOI w czasach rosnącej wrażliwości prawnej.6,8

Prowadziło to również do rozwoju szczegółowych ograniczeń dietetycznych, które nie zawsze były oparte na dowodach naukowych. Międzynarodowe badanie przeprowadzone na początku lat 80. wykazało, że w różnych dietach MAOI pojawiło się aż 70 produktów spożywczych objętych ograniczeniami.9 Shulman i współpracownicy10 przeprowadzili serię systematycznych i starannie przeprowadzonych analiz tyraminy, które w połączeniu z przeglądem piśmiennictwa dotyczącego opisów przypadków doprowadziły do opracowania znacznie prostszej diety MAOI (tab.). Dieta ta jest próbą znalezienia równowagi między bezpieczeństwem pacjenta a przestrzeganiem zaleceń – ograniczeniu podlega tylko kilka produktów spożywczych, takich jak dojrzałe sery i mięsa, piwo beczkowe, skoncentrowany ekstrakt drożdżowy (marmit), kapusta kiszona i sosy sojowe.

Obecna praktyka

Stosowanie MAOI zmniejszyło się od lat 60. ubiegłego wieku. Dane z opieki zdrowotnej z lat 1997-2007 wykorzystano w populacyjnym obserwacyjnym badaniu kohortowym w celu określenia tendencji w przepisywaniu leków i profilu bezpieczeństwa MAOI u starszych dorosłych.11 W ciągu 10 lat zidentyfikowano tylko 348 nowych osób stale stosujących nieodwracalne MAOI. Roczna częstość występowania przepisywania MAOI (nowi użytkownicy, którym w poprzednim roku nie przepisano MAOI) zmniejszyła się z 3,1 na 100 000 w 1997 roku do 1,4 na 100 000 w 2006 roku, natomiast rozpowszechnienie (wśród osób w Ontario, którym przepisano MAOI) zmniejszyło się z 400 w 1997 roku do 216 w 2006 roku. W 2002 roku leki przeciwdepresyjne jako całość były przepisywane coraz częściej (10,900 na 100,000 starszych dorosłych). Dla kontrastu, w tym samym roku liczba recept na MAOI spadła do 21,3 na 100 000. Innymi słowy, tylko 1 z 500 recept na leki przeciwdepresyjne dla starszych dorosłych była na MAOI. Zgodnie z oczekiwaniami, MAOI były stosowane przede wszystkim u tych starszych osób, u których wcześniej często stosowano inne leki przeciwdepresyjne i ECT.

Podczas gdy stosowanie MAOI jako leków pierwszego rzutu znacznie się zmniejszyło, leki te pozostały w klinicznym arsenale leków na depresję oporną na leczenie i depresję atypową. Winbiscus i wsp.12 dokonali przeglądu dowodów dotyczących stosowania MAOI w depresji atypowej. Ten podtyp depresji definiuje się na podstawie reaktywności nastroju i 2 z następujących objawów: przyrost masy ciała lub hiperfagia, zwiększona ilość snu, subiektywne uczucie ołowianego paraliżu oraz cecha osobowości polegająca na nadwrażliwości na odrzucenie. Szacuje się, że 30% pacjentów z depresją jednobiegunową może spełniać kryteria depresji atypowej.13

Największe badanie dotyczące depresji atypowej przeprowadzili Quitkin i współpracownicy.14 Wykazano przewagę fenelzyny nad amitryptyliną z grupy TCA w leczeniu depresji atypowej u ponad 400 pacjentów. Stosując metaanalizę, Henkel i współpracownicy 15 stwierdzili średnią wielkość efektu 0,45 na korzyść MAOI w porównaniu z placebo oraz skromniejszą wielkość efektu 0,27 na korzyść MAOI w porównaniu z TCA, podobnie jak w badaniu Quitkina i współpracowników.14

W szeroko cytowanym badaniu naturalistycznym STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych przewidziano sekwencję opcji terapeutycznych w zależności od odpowiedzi na leczenie. Pierwszorzędową miarą wyniku w tym badaniu była remisja, zdefiniowana jako wynik poniżej 7 w Skali Oceny Depresji Hamiltona. Drugorzędowym wynikiem była odpowiedź zdefiniowana przez zmniejszenie o 50% w Szybkim Inwentarzu Symptomatologii Depresyjnej (QUIDS).

Z 4 poziomów leczenia w badaniu, poziom 4 obejmował przejście na MAOI tranylcyprominę lub na połączenie 2 leków przeciwdepresyjnych, mirtazapiny i wenlafaksyny. Stwierdzono, że wskaźniki odpowiedzi i remisji były nieistotnie większe w grupie stosującej połączenie leków przeciwdepresyjnych niż w grupie tranylcyprominy. Wskaźnik remisji dla skojarzonych leków przeciwdepresyjnych wynosił 14%, podczas gdy dla tranylcyprominy było to tylko 7%. Odsetek odpowiedzi na leczenie skojarzonymi lekami przeciwdepresyjnymi wynosił 24% w porównaniu z zaledwie 12% w przypadku tranylcyprominy. W grupie stosującej skojarzenie leków przeciwdepresyjnych było znacząco mniej przypadków przerwania badania niż w grupie tranylcyprominy. W grupie 21 pacjentów z depresją atypową nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości odpowiedzi na leczenie między obiema grupami. Średnia dawka dla tranylcyprominy wynosiła 36,9 mg, a średnia dawka dla kombinacji leków przeciwdepresyjnych wynosiła 210,3/95,2 mg. W sumie był to rozczarowujący wynik dla MAOI.

Jednakże komentarz Wingo i Ghaemi 16 podkreśla fakt, że spośród pacjentów randomizowanych do grupy tranylcyprominy 41% weszło do badania z powodu wcześniejszej nietolerancji leków w innych badaniach STAR*D, podczas gdy tylko 22% pacjentów, którzy zostali randomizowani do grupy kombinacji leków przeciwdepresyjnych, miało podobną nietolerancję leków. To może bardzo dobrze tłumaczyć zwiększony wskaźnik rezygnacji z tranylcyprominy i stosunkowo słabą odpowiedź.

Profesor Phillip Cowan, wybitny psychofarmakolog z Uniwersytetu w Oxfordzie, zgłasza swoje osobiste korzystne doświadczenia ze stosowaniem tranylcyprominy. Mimo że warto poczekać, zwraca on uwagę na praktyczny problem stosowania MAOI w depresji opornej na leczenie – konieczność przedłużonego okresu wypłukiwania leku, aby uniknąć ewentualnego zespołu serotoninowego. Okres ten wynosi 2 tygodnie w przypadku zamiany z SSRI i 5 tygodni w przypadku zamiany z fluoksetyny. Ten okres przejściowy wymaga ścisłej obserwacji z zastosowaniem wyłącznie postępowania objawowego.

Tabela

Ograniczenia dietetyczne w Sunnybrook Health Sciences Centre dla pacjentów przyjmujących MAOI

Ostatnie wytyczne i zalecenia

Dwa ostatnie artykuły przedstawiają zalecenia dotyczące leczenia depresji według algorytmu, podobnego do tego w badaniu STAR*D. Spijker i Nolen17 porównali holenderski algorytm leczenia depresji z 4 innymi wytycznymi, w tym z Texas Medication Algorithm Project (TMAP), Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT), Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists (RANZCP) oraz z badaniem STAR*D.

Wytyczne RANZCP w ogóle nie wspominają o MAOI. Jednak algorytm holenderski zaleca tranylcyprominę jako leczenie stopnia 4 oraz jako leczenie stopnia 2 w depresji atypowej. Wytyczne TMAP i CANMAT zalecają MAOI jako opcję w kroku 3.

W badaniu niemieckim zastosowano 10-stopniowy algorytm obejmujący monoterapię lekiem przeciwdepresyjnym, augmentację litem, terapię skojarzoną litem i MAOI, a na końcu ECT.18 Kroki 7 i 8 algorytmu obejmują MAOI w połączeniu z litem. W tym jednoośrodkowym badaniu prospektywnym wykazano, że terapia według algorytmu daje znacznie lepsze wyniki i rzadziej wymaga zmiany leków niż zwykłe leczenie.

W tym algorytmie stosuje się augmentację litu, a następnie monoterapię litem. Jeśli to się nie powiedzie, kolejnym krokiem jest zastosowanie MAOI (tranylcyprominy) w dawce 20 mg/d w połączeniu z litem. Jeśli to się nie powiedzie, wówczas stosuje się tranylcyprominę w dawce 40 mg/d w połączeniu z litem. Badacze sugerują, że lepszą odpowiedź można było uzyskać, stosując większą dawkę tranylcyprominy niż maksymalne 40 mg/d zalecane w tym algorytmie. Jest to podobne do obaw dotyczących badania STAR*D, w którym stosowano średnią dawkę 36,9 mg tranylcyprominy.

Niedawny artykuł Fawcetta19 odzwierciedla osobistą opinię innego doświadczonego i dobrze szanowanego psychofarmakologa. Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów dostępnych do badań klinicznych, wytyczne często zależą od osobistego doświadczenia liderów opinii. Z jego doświadczenia wynika, że wielu pacjentów z depresją oporną na leczenie może osiągnąć remisję po zastosowaniu MAOI. Fawcett uważa, że pełny kurs leczenia to co najmniej 6 tygodni przy maksymalnej tolerowanej dawce. Komentuje on również względne bezpieczeństwo stosowania MAOI. W ciągu ponad 40 lat miał tylko 1 przypadek nadciśnienia tętniczego z bólem głowy wywołanym dietą, który został opanowany w gabinecie za pomocą tiorydazyny.

Fawcett podkreśla charakter opornej na leczenie depresji i nieszczęścia, na jakie skazuje swoje ofiary. Przyznając się do pewnego zwiększonego ryzyka, uważa, że nadal istnieje duża szansa „wskrzeszenia życia zniszczonego przez depresję, a nawet uratowania życia”. Omawia 7 pacjentów ze swojej osobistej praktyki z nawracającą depresją, którzy byli leczeni MAOI – u 6 z nich nastąpiła remisja objawów. Trzech z tych 6 pacjentów otrzymało dodatkową suplementację stymulantami. Fawcett udziela mądrej rady: „Przed rozpoczęciem stosowania MAOI zadaję sobie pytanie: 'jeśli ten pacjent ma na tyle pecha, że w wyniku stosowania MAOI wystąpi u niego poważna reakcja niepożądana, czy mogę uczciwie powiedzieć, że MAOI był w pełni wskazany?”. Z perspektywy czasu stwierdził, że odpowiedź brzmi „tak.”

Podsumowanie

Liderzy opinii i kilka międzynarodowych wytycznych konsensusu włączają MAOI do armamentarium depresji opornej na leczenie i depresji atypowej. W związku z tym uważamy – podobnie jak Fawcett – że obecna niska częstość przepisywania MAOI nie jest zgodna z aktualnymi zaleceniami. Wydaje się, że profil bezpieczeństwa MAOI uległ znacznej poprawie na podstawie populacyjnego badania kohortowego starszych osób dorosłych; w badaniu tym nie stwierdzono epizodów charakterystycznych dla kryzysu nadciśnieniowego ani zespołu serotoninowego.11

Wobec prawdopodobieństwa, że do randomizowanego, kontrolowanego badania MAOI w depresji opornej na leczenie lub depresji atypowej nie uda się zebrać wystarczającej liczby pacjentów, nadal musimy opierać się na wytycznych konsensusu i opiniach ekspertów. Odsetek pacjentów, którzy mogą odnieść potencjalną korzyść z zastosowania MAOI jest znaczny. Podtyp depresji atypowej zaburzenia nastroju może stanowić od 15% do 29% wszystkich pacjentów z MDD.20

Wyniki badania STAR*D sugerują, że jedna trzecia pacjentów z MDD spełnia kryteria depresji opornej na leczenie w stadium 2. Potencjalnie MAOI mogłyby być stosowane u znacznie większego odsetka pacjentów z zaburzeniami nastroju niż ma to miejsce obecnie. Zmienione zalecenia żywieniowe w połączeniu z psychoedukacją dotyczącą konieczności unikania jednoczesnej ekspozycji na leki serotoninergiczne i sympatykomimetyczne powinny zapewnić rozsądną równowagę ryzyka i korzyści ze stosowania nieodwracalnych IMAO. Ponieważ nie są one promowane przez żadną większą firmę farmaceutyczną, a także z powodu ich burzliwej historii, jesteśmy narażeni na ryzyko, że ta klasa leków z potencjałem przyniesienia korzyści znacznej grupie pacjentów z zaburzeniami nastroju zostanie odsunięta w cień.

Uwaga redaktora: Nasze artykuły CME kategorii 1 są na krótkiej przerwie. W międzyczasie zapraszamy do sprawdzenia się: przeczytaj artykuł, wykonaj posttest na następnej stronie, a następnie sprawdź klucz odpowiedzi na ostatniej stronie tego artykułu w poszukiwaniu prawidłowych odpowiedzi.

1. Który z poniższych leków był pierwszym MAOI określanym jako „psychiczny energizer”? Tranylcypromina
B. Iproniazid
C. Phenelzine
D. Selegilina

2. Kiedy wykazano, że ECT jest skuteczna w leczeniu depresji, skrystalizowała się neurobiologiczna przyczyna depresji.
A. Prawda
B. Fałsz

3. Jako metabolizer serotoniny i noradrenaliny, która z poniższych substancji jest najwyraźniej związana z depresją?
A. MAO-A
B. MAO-B

4. Które z poniższych stwierdzeń jest prawdziwe w przypadku nieodwracalnego MAOI?
A. Wiązanie MAOI z enzymem jest tymczasowe
B. Hamuje on aktywność monoaminooksydazy
C. W zależności od MAOI, okres półtrwania leku odgrywa ważną rolę w skuteczności

5. Kiedy MAO jest zahamowana, tyramina będzie uwalniać ________________; nadmierne ilości będą w konsekwencji podnosić ciśnienie krwi.
A. Dopamina
B. Serotonina
C. Epinefryna
D. Noradrenalina

6. Która z poniższych substancji jest bezpieczna na diecie niskotraminowej?
A. Czerwone wino
B. Piwo z kranu
C. Salami
D. Kiszona kapusta

7. MAOI pozostały w armamentarium jako leki pierwszego rzutu w którym z poniższych przypadków?
A. Depresji jednobiegunowej
B. Depresji atypowej
C. Depresji dwubiegunowej

8. Pacjenci z depresją oporną na leczenie tranylcyprominą powinni rozpocząć stosowanie diety ograniczonej na 1 dzień przed przyjęciem leku i kontynuować dietę przez 2 tygodnie po odstawieniu leku.
A. Prawda
B. False

Klucz odpowiedzi do posttestu Mine Your Mind:1. B; Iproniazyd
2. B; False
3. A; MAOA4. B; Hamuje aktywność monoaminooksydazy
5. D; Noradrenalina
6. A; Czerwone wino
7. B; Depresja atypowa
8. A; Prawda

1. LÃpezMuĂąoz F, Alamo C. Monoaminergic neurotransmission: the history of the discovery of antidepressants from 1950s until today. Curr Pharm Des. 2009;15:1563-1586.
2. Patkar AA, Pae CU, Masand PS. Transdermal selegiline: the new generation of monoamine oxidase inhibitors. CNS Spectr. 2006;11:363-375.
3. Schatzberg AF. Safety and tolerability of antidepressants: weighing the impact on treatment decisions. J Clin Psychiatry. 2007;68(suppl 8):26-34.
4. Caddy B, Stead AH, Johnstone EC. The urinary excretion of phenelzine. Br J Clin Pharmacol. 1978;6:185-188.
5. Weber-Grandke H, Hahn G, Mutschler E, et al. The pharmacokinetics of tranylcypromine enantiomers in healthy subjects after oral administration of racemic drug and the single enantiomers. Br J Clin Pharmacol. 1993;36:363-365.
6. Blackwell B. Hypertensive crisis due to monoamine-oxidase inhibitors. Lancet. 1963;2:849-850.
7. Bieck PR, Antonin KH. Oral tyramine pressor test and the safety of monoamine oxidase inhibitor drugs: comparison of brofaromine and tranylcypromine in healthy subjects. J Clin Psychopharmacol. 1988;8:237-245.
8. Blackwell B, Mabbitt LA. Tyramina w serze związane z kryzysów nadciśnieniowych po inhibicji monoaminooksydazy. Lancet. 1965;1:938-940.
9. Sullivan EA, Shulman KI. Diet and monoamine oxidase inhibitors: a re-examination. Can J Psychiatry. 1984;29:707-711.
10. Shulman KI, Walker SE, MacKenzie S, Knowles S. Dietary restriction, tyramine, and the use of monoamine oxidase inhibitors. J Clin Psychopharmacol. 1989;9:397-402.
11. Shulman KI, Fischer HD, Herrmann N, et al. Current prescription patterns and safety profile of irreversible monoamine oxidase inhibitors: a population-based cohort study of older adults. J Clin Psychiatry. 2009;70:1681-1686.
12. Winbiscus M, Kostenko O, Malone D. MAO inhibitors: risks, benefits, and lore. Cleve Clin J Med. 2010;77:859-882.
13. Asnis GM, McGinn LK, Sanderson WC. Atypical depression: clinical aspects and noradrenergic function. Am J Psychiatry. 1995;152:31-36.
14. Quitkin FM, Stewart JW, McGrath PJ, et al. Columbia atypical depression. A subgroup of depressives with better response to MAOI than to tricyclic antidepressants or placebo. Br J Psychiatry Suppl. 1993;(21):30-34.
15. Henkel V, Mergl R, Algaier AK, et al. Treatment of depression with atypical features: a meta-analytic approach. Psychiatry Res. 2006;141:89-101.
16. Wingo AP, Ghaemi SN. STAR*D level IV methodology. Am J Psychiatry. 2007;164:681.
17. Spijker J, Nolen WA. An algorithm for the pharmacological treatment of depression. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:180-189.
18. Bauer M, Pfennig A, Linden M, et al. Efficacy of an algorithm-guided treatment compared with treatment as usual: a randomized, controlled study of inpatients with depression. J Clin Psychopharmacol. 2009;29:327-333.
19. Fawcett J. Dlaczego MAOI nie są częściej stosowane? J Clin Psychiatry. 2009;70:139-140.
20. Thase ME. Recognition and diagnosis of atypical depression. J Clin Psychiatry. 2007;68(suppl 8):11-16.

.