FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

Ibrutynib jest małocząsteczkowym inhibitorem BTK. Ibrutynib tworzy wiązanie kowalencyjne z resztami cysteiny w miejscu aktywnym BTK, co prowadzi do zahamowania aktywności enzymatycznej BTK. BTK jest cząsteczką sygnałową receptora antygenów komórek B (BCR) i receptorów cytokinowych. Rola BTK w sygnalizacji poprzez receptory powierzchniowe komórek B prowadzi do aktywacji szlaków niezbędnych do trawienia komórek B, chemotaksji i adhezji. Badania niekliniczne wykazują, że ibrutynib hamuje proliferację i przeżycie złośliwych komórek B in vivo, a także migrację komórek i adhezję podłoża in vitro.

Farmakodynamika

U pacjentów z nawrotowym chłoniakiem z komórek B > 90% zajęcie miejsca aktywnego BTK w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej obserwowano do 24 godzin po podaniu ibrutynibu w dawkach ≥ 2.5 mg/kg/dobę (≥ 175 mg/dobę dla średniej masy ciała 70 kg).

Agregacja płytek krwi in vitro

Ibrutynib wykazywał hamowanie agregacji płytek krwi indukowanej kolagenem, z wartościami IC50 na poziomie 4.6 μM (2026 ng/mL), 0,8 μM (352 ng/mL) i 3 μM (1321 ng/mL) w próbkach krwi odpowiednio od zdrowych dawców, dawców przyjmujących warfarynę i dawców z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ibrutynib nie wykazywał istotnego hamowania agregacji płytek krwi dla ADP, kwasu arachidonowego, ristocetyny i TRAP-6.

Elektrofizjologia serca

W pojedynczej dawce 3 razy większej od maksymalnej zalecanej dawki (1680 mg), IMBRUVICA nie wydłużała odstępu QT w żadnym klinicznie istotnym stopniu.

Farmakokinetyka

Ekspozycja na brutynib zwiększa się po podaniu dawek do 840 mg (1,5-krotność maksymalnej zatwierdzonej zalecanej dawki) u pacjentów z nowotworami złośliwymi z komórek B. Średnie AUC w stanie stacjonarnym (% współczynnik zmienności) obserwowane u pacjentów w dawce 560 mg z MCL wynosi 865 (69%) ng-h/mL i z MZL wynosi 978 (82%) ng-h/mL, a u pacjentów w dawce 420 mg z CLL/SLL wynosi 708 (71%) ng-h/mL, z WM wynosi 707 (72%) ng-h/mL i z cGVHD wynosi 1159 (50%) ng-h/mL. Stężenia ibrutynibu w stanie stacjonarnym bez inhibitorów CYP3A osiągnięto przy współczynniku kumulacji 1 do 1,6 po 1 tygodniu wielokrotnego podawania dawek dobowych 420 mg lub 560 mg.

Wchłanianie

Absolutna biodostępność ibrutynibu w stanie na czczo wynosiła 2,9% (90% CI: 2,1, 3,9) u zdrowych osób. Ibrutynib jest wchłaniany po podaniu doustnym z medianą Tmax wynoszącą od 1 godziny do 2 godzin.

Effect Of Food

Podanie produktu IMBRUVICA z wysokotłuszczowym i wysokokalorycznym posiłkiem (800 kalorii do 1000 kalorii, przy czym około 50% całkowitej zawartości kalorycznej posiłku pochodziło z tłuszczu) zwiększało Cmax ibrutynibu od 2- do 4-krotnie, a AUC około 2-krotnie, w porównaniu z podaniem ibrutynibu po nocnym poście.

Badania in vitro sugerują, że ibrutynib nie jest substratem glikoproteiny p (P-gp) ani białka oporności raka piersi (BCRP).

Dystrybucja

Odwracalne wiązanie ibrutynibu z białkami ludzkiego osocza w badaniach in vitro wynosiło 97,3% bez zależności od stężenia w zakresie od 50 ng/mL do 1000 ng/mL. Objętość dystrybucji (Vd) wynosiła 683 L, a pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd,ss/F) wynosiła w przybliżeniu 10 000 L.

Eliminacja

Klirens dożylny wynosił 62 L/h w warunkach na czczo i 76 L/h w warunkach z pożywieniem. Zgodnie z wysokim efektem pierwszego przejścia, pozorny klirens doustny wynosi 2000 L/h w warunkach postu i 1000 L/h w warunkach karmienia. Okres półtrwania ibrutynibu wynosi od 4 godzin do 6 godzin.

Metabolizm

Metabolizm jest główną drogą eliminacji ibrutynibu. Jest on metabolizowany do kilku metabolitów głównie przez cytochrom P450 (CYP) 3A i w niewielkim stopniu przez CYP2D6. Aktywny metabolit, PCI-45227, jest metabolitem dihydrodiolowym o aktywności hamującej wobec BTK około 15 razy mniejszej niż ibrutynib. Zakres średniego stosunku metabolitu do macierzystego dla PCI-45227 w stanie stacjonarnym wynosi od 1 do 2,8.

Wydalanie

Ibrutynib, głównie w postaci metabolitów, jest eliminowany głównie z kałem. Po jednorazowym doustnym podaniu ibrutynibu znakowanego radioaktywnie, 90% radioaktywności było wydalane w ciągu 168 godzin, przy czym 80% było wydalane z kałem, a mniej niż 10% było eliminowane z moczem. Niezmieniony ibrutynib stanowił 1% wydalonej dawki radioznakowanej w kale i żadnej w moczu, a pozostałą część wydalonej dawki stanowiły metabolity.

Populacje szczególne

Wiek i płeć

Wiek i płeć nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ibrutynibu.

Patients With Renal Impairment

Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny > 25 mL/min oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta) nie miały wpływu na ekspozycję ibrutynibu. Brak dostępnych danych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 25 mL/min) lub u pacjentów dializowanych.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

AUC ibrutynibu zwiększało się 2.7-krotnie u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Childa-Pugha), 8,2-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha) i 9,8-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Cmax ibrutynibu zwiększało się 5,2-krotnie w przypadku łagodnych zaburzeń czynności wątroby, 8,8-krotnie w przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby i 7-krotnie w przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby w stosunku do osób z prawidłową czynnością wątroby.

Badania interakcji lekowych

Badania kliniczne i podejścia oparte na modelu

Effect Of CYP3A Inhibitors On Ibrutinib

Współpodawanie wielu dawek ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A) zwiększało Cmax ibrutynibu 29-krotnie, a AUC 24-krotnie. Jednoczesne stosowanie wielu dawek worykonazolu (silny inhibitor CYP3A) zwiększało Cmax ibrutynibu w stanie stacjonarnym 6,7-krotnie, a AUC 5,7-krotnie. Symulacje w warunkach karmienia sugerują, że posakonazol (silny inhibitor CYP3A) może zwiększać AUC ibrutynibu od 3 do 10 razy.

Współpodanie wielu dawek erytromycyny (umiarkowany inhibitor CYP3A) zwiększało Cmax ibrutynibu w stanie stacjonarnym o 3.4-krotnie, a AUC 3-krotnie.

Effect Of CYP3A Inducers On Ibrutinib

Współpodawanie ryfampiny (silny induktor CYP3A) zmniejszyło C ibrutynibu o ponad 13-krotnie, a AUC o ponad 10-krotnie. Symulacje sugerują, że efawirenz (umiarkowany induktor CYP3A) może zmniejszać AUC ibrutynibu 3-krotnie.

Badania in vitro

Effect Of Ibrutinib On CYP Substrates

Badania in vitro sugerują, że jest mało prawdopodobne, aby ibrutynib i PCI-45227 hamowały CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A w dawkach klinicznych. Jest mało prawdopodobne, aby zarówno ibrutynib, jak i PCI-45227 indukowały CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A w dawkach klinicznych.

Effect Of Ibrutinib On Substrates Of Transporters

Badania in vitro sugerują, że ibrutynib może hamować transport BCRP i P-gp w dawkach klinicznych. Jednoczesne stosowanie doustnych substratów P-gp lub BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym (np, digoksyna, metotreksat) z produktem IMBRUVICA może zwiększać ich stężenie.

Badania kliniczne

Chłoniak z komórek płaszcza

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu IMBRUVICA u pacjentów z MCL, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię, oceniano w badaniu PCYC-1104-CA (zwanym badaniem 1104) (NCT01236391), otwartym, wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu z udziałem 111 wcześniej leczonych pacjentów. Mediana wieku wynosiła 68 lat (zakres od 40 do 84 lat), 77% stanowili mężczyźni, a 92% było rasy białej. Na początku u 89% pacjentów stan sprawności wg ECOG wynosił 0 lub 1. Mediana czasu od rozpoznania choroby wynosiła 42 miesiące, a mediana liczby wcześniejszych zabiegów wynosiła 3 (zakres od 1 do 5 zabiegów), w tym u 11% pacjentów wykonano wcześniej przeszczep komórek macierzystych. Na początku 39% uczestników miało co najmniej jeden guz ≥ 5 cm, 49% miało zajęcie szpiku kostnego, a 54% miało zajęcie węzłów pozawęzłowych podczas badania przesiewowego.

IMBRUVICA była podawana doustnie w dawce 560 mg raz na dobę do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Odpowiedź na leczenie oceniano zgodnie ze zmienionymi kryteriami Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG) dla chłoniaków nieziarniczych (NHL). Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu był oceniony przez badacza całkowity odsetek odpowiedzi (ORR). Odpowiedzi na leczenie produktem IMBRUVICA przedstawiono w Tabeli 20.

Tabela 20: Overall Response Rate (ORR) and Duration of Response (DOR) Based on Investigator Assessment in Patients with MCL in Study 1104

	Total (N=111)
ORR (%)	65.8
95% CI (%)	(56.2. 74.5)
CR (%)	17.1
PR (%)	48,6
Mediana DOR miesięcy (95% CI)	17,5 (15,8. NE)
CI = przedział ufności; CR = całkowita odpowiedź; PR = częściowa odpowiedź; NE = nie do oceny

Niezależny Komitet ds. Przeglądu (IRC) dokonał niezależnego odczytu i interpretacji skanów obrazowych. Przegląd IRC wykazał ORR na poziomie 69%.

Mediana czasu do uzyskania odpowiedzi wynosiła 1,9 miesiąca.

Limfocytoza

Po rozpoczęciu stosowania produktu IMBRUVICA u 33% pacjentów w badaniu MCL wystąpiło przejściowe zwiększenie liczby limfocytów (tj. zwiększenie o ≥ 50% w stosunku do wartości wyjściowej i powyżej bezwzględnej liczby limfocytów wynoszącej 5 000/mcL). Początek izolowanej limfocytozy występuje w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia produktem IMBRUVICA i ustępuje po medianie 8 tygodni.

Przewlekła białaczka limfocytowa / chłoniak z małych limfocytów

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu IMBRUVICA u pacjentów z CLL/SLL wykazano w jednym niekontrolowanym badaniu i pięciu randomizowanych, kontrolowanych badaniach.

Badanie 1102

Badanie PCYC-1102-CA (określane jako badanie 1102) (NCT01105247), wieloośrodkowe badanie z otwartą etykietą, przeprowadzono u 48 wcześniej leczonych pacjentów z CLL. Mediana wieku wynosiła 67 lat (zakres od 37 do 82 lat), 71% stanowili mężczyźni, a 94% było rasy białej. U wszystkich pacjentów wyjściowy stan sprawności wg ECOG wynosił 0 lub 1. Mediana czasu od diagnozy wynosiła 80 miesięcy, a mediana liczby wcześniejszych zabiegów wynosiła 4 (zakres od 1 do 12 zabiegów). Na początku u 46% badanych występował co najmniej jeden guz ≥ 5 cm.

IMBRUVICA była podawana doustnie w dawce 420 mg raz na dobę do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. ORR i DOR zostały ocenione przy użyciu zmodyfikowanej wersji kryteriów International Workshop on CLL Criteria przez niezależny komitet oceniający. ORR wyniósł 58,3% (95% CI: 43,2%, 72,4%), wszystkie odpowiedzi częściowe. U żadnego z pacjentów nie uzyskano odpowiedzi całkowitej. DOR wahał się od 5,6 do 24,2+ miesięcy. Mediana DOR nie została osiągnięta.

RESONATE

Badanie RESONATE (A Randomized, Multicenter, Open-label, Phase 3 Study of the Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor Ibrutinib versus Ofatumumab in Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma) (NCT01578707) przeprowadzono u pacjentów z uprzednio leczoną CLL lub SLL. Pacjenci (n=391) byli randomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania albo preparatu IMBRUVICA w dawce 420 mg na dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, albo ofatumumabu w dawce początkowej 300 mg, a następnie tydzień później w dawce 2000 mg tygodniowo przez 7 dawek, a następnie co 4 tygodnie przez 4 dodatkowe dawki. Pięćdziesięciu siedmiu pacjentów randomizowanych do ofatumumabu przeszło po progresji na otrzymywanie IMBRUVICA.

Mediana wieku wynosiła 67 lat (zakres, 30 do 88 lat), 68% stanowili mężczyźni, a 90% było rasy białej. U wszystkich pacjentów wyjściowy stan sprawności wg ECOG wynosił 0 lub 1. Do badania włączono 373 pacjentów z CLL i 18 pacjentów z SLL. Mediana czasu od rozpoznania choroby wynosiła 91 miesięcy, a mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 2 (zakres od 1 do 13 terapii). Na początku 58% pacjentów miało co najmniej jeden guz ≥ 5 cm. Trzydzieści dwa procent pacjentów miało delecję 17p.

Wyniki skuteczności badania RESONATE przedstawiono w Tabeli 21, a krzywe Kaplana-Meiera dla PFS, ocenianego przez IRC zgodnie z kryteriami IWCLL, oraz OS przedstawiono odpowiednio na Rycinach 1 i 2.

Tabela 21: Efficacy Results in Patients with CLL/SLL in RESONATE

.

Endpoint	IMBRUVICA N=195	Ofatumumab N=196
Progression Free Survival*
Liczba zdarzeń (%)	35 (17.9)	111 (56.6)
Postęp choroby	26	93
Zdarzenia związane ze zgonem	9	18
Mediana (95% CI), miesiące	NE	8.1 (7.2. 8.3)
HR (95% CI)	0.22 (0.15. 0.32)
Overall Survival†
Liczba zgonów (%)	16(8,2)	33 (16,8)
HR (95% CI)	0,43 (0,24. 0,79)
Overall Response Rate*	42,6%	4,1%
CI = przedział ufności; HR = hazard ratio; NE = not evaluable *IRC oceniono. Uzyskano wszystkie częściowe odpowiedzi; żaden z pacjentów nie uzyskał całkowitej odpowiedzi. †Mediana OS nie do oceny dla żadnego z ramion

Rysunek 1: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia wolnego od progresji choroby (populacja ITT) u pacjentów z CLL/SLL w badaniu RESONATE

Rysunek 2: Kaplan-Meier Curve of Overall Survival (ITT Population) in Patients with CLL/SLL in RESONATE

63-Month Follow-Up

Przy całkowitej obserwacji trwającej 63 mies, mediana ocenionego przez badacza PFS według kryteriów IWCLL wyniosła 44.1 miesiąca w ramieniu IMBRUVICA i 8,1 miesiąca w ramieniu ofatumumabu. Całkowity odsetek odpowiedzi oceniony przez badaczy wynosił 87,2% w ramieniu IMBRUVICA i 22,4% w ramieniu ofatumumabu.

LL/SLL z delecją 17p (del 17p CLL/SLL) W badaniu RESONATE

Do badania RESONATE włączono 127 pacjentów z del 17p CLL/SLL. Mediana wieku wynosiła 67 lat (zakres, 30 do 84 lat), 62% stanowili mężczyźni, a 88% było rasy białej. Wszyscy pacjenci mieli wyjściowy stan sprawności wg ECOG 0 lub 1. PFS i ORR zostały ocenione przez IRC. Wyniki skuteczności dla del 17p CLL/SLL przedstawiono w Tabeli 22.

Tabela 22: Wyniki skuteczności u pacjentów z del 17p CLL/SLL w badaniu RESONATE

.

Endpoint	IMBRUVICA N=63	Ofatumumab N=64
Progression Free Survival*
Liczba zdarzeń (%)	16(25.4)	38 (59.4)
Postęp choroby	12	31
Zdarzenia związane ze zgonem	4	7
Mediana (95% CI), miesiące	NE	5.8 (5.3. 7.9)
HR (95% CI)	0,25 (0,14. 0,45)
Overall Response Rate*	47.6%	4,7%
CI = przedział ufności; HR = hazard ratio; NE = not evaluable *IRC oceniono. Uzyskano wszystkie częściowe odpowiedzi; żaden z pacjentów nie uzyskał całkowitej odpowiedzi.

63-Month Follow-Up

Przy całkowitej obserwacji trwającej 63 miesiące, mediana ocenionego przez badaczy PFS u pacjentów z del 17p według kryteriów IWCLL wynosiła odpowiednio 40,6 miesiąca w ramieniu IMBRUVICA i 6,2 miesiąca w ramieniu ofatumumabu. Całkowity odsetek odpowiedzi oceniony przez badaczy u chorych z del 17p wyniósł 88,9% w ramieniu IMBRUVICA i 18,8% w ramieniu ofatumumabu.

RESONATE-2

Badanie RESONATE-2 (A Randomized, Multicenter, Open-label, Phase 3 Study of the Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor PCI-32765 versus Chlorambucil in Patients 65 Years or Older with Treatment-naĂ¯ve Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma) (NCT01722487) przeprowadzono u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową lub chłoniakiem limfocytowym (CLL lub SLL), którzy byli w wieku 65 lat lub starszych. Pacjentów (n = 269) randomizowano w stosunku 1:1 do otrzymywania produktu IMBRUVICA w dawce 420 mg na dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności lub chlorambucilu w dawce początkowej 0,5 mg/kg w dniach 1 i 15 każdego 28-dniowego cyklu przez maksymalnie 12 cykli, z możliwością zwiększenia dawki wewnątrz pacjenta do 0,8 mg/kg w zależności od tolerancji.

Mediana wieku wynosiła 73 lata (zakres od 65 do 90 lat), 63% stanowili mężczyźni, a 91% było rasy białej. Dziewięćdziesiąt jeden procent pacjentów miało wyjściowy stan sprawności wg ECOG 0 lub 1, a 9% miało stan sprawności wg ECOG 2. Do badania włączono 249 pacjentów z CLL i 20 pacjentów z SLL. Na początku u 20% pacjentów stwierdzono delecję 11q. Najczęstsze powody rozpoczęcia leczenia CLL to: postępująca niewydolność szpiku objawiająca się niedokrwistością i (lub) małopłytkowością (38%), postępujące lub objawowe powiększenie węzłów chłonnych (37%), postępująca lub objawowa splenomegalia (30%), zmęczenie (27%) i nocne poty (25%).

Przy medianie obserwacji wynoszącej 28,1 miesiąca odnotowano 32 przypadki zgonów. Przy 41% pacjentów, u których zmieniono chlorambucil na IMBRUVICA, analiza przeżycia całkowitego w populacji pacjentów ITT dała statystycznie istotny HR wynoszący 0,44 i szacunkowe wskaźniki przeżycia 2-letniego wynoszące 94,7% i 84,3% odpowiednio w ramionach IMBRUVICA i chlorambucilu.

Wyniki skuteczności dla RESONATE-2 przedstawiono w Tabeli 23, a krzywą Kaplana-Meiera dla PFS, ocenioną przez IRC zgodnie z kryteriami IWCLL, przedstawiono na rycinie 3.

Tabela 23: Wyniki skuteczności u pacjentów z CLL/SLL w badaniu RESONATE-.2

.

Punkt końcowy	IMBRUVICA N=136	Chlorambucil N=133
Progression Free Survival*
Liczba zdarzeń (%)	15 (11.0)	64 (48.1)
Postęp choroby	12	57
Zdarzenia zgonu	3	7
Mediana (95% CI), miesiące	NE	18.9(14,1. 22,0)
HR† (95% CI)	0,16(0,09. 0,28)
Overall Response Rate* (CR + PR)	82.4%	35,3%
P-value	<0,0001
*IRC oceniono; Pięciu uczestników (3,7%) w ramieniu IMBRUVICA i dwóch uczestników (1.5%) w ramieniu chlorambucilu osiągnęło całkowitą odpowiedź †HR = hazard ratio; NE = not evaluable

Rysunek 3: Kaplan-Meier Curve of Progression-Free Survival (ITT Population) in Patients with CLL/SLL in RESONATE-2

55-Month Follow-Up

Przy całkowitej obserwacji trwającej 55 mies, mediana PFS nie została osiągnięta w ramieniu IMBRUVICA.

HELIOS

Badanie HELIOS (Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 3 Study of Ibrutinib, a Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor, in Combination with Bendamustine and Rituximab (BR) in Subjects with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma) (NCT01611090) przeprowadzono u pacjentów z uprzednio leczoną CLL lub SLL. Pacjenci (n = 578) byli randomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania produktu IMBRUVICA 420 mg na dobę lub placebo w skojarzeniu z BR do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Wszyscy pacjenci otrzymywali BR przez maksymalnie sześć 28-dniowych cykli. Bendamustynę podawano w dawce 70 mg/m² w infuzji dożylnej w ciągu 30 minut w cyklu 1, w dniach 2 i 3 oraz w cyklach 2-6, w dniach 1 i 2 przez maksymalnie 6 cykli, a wszyscy pacjenci mieli wyjściowo CLCr ≥ 40 mL/min. Â Rytuksymab podawano w dawce 375 mg/m² w pierwszym cyklu, dzień 1, i 500 mg/m² w cyklach od 2 do 6, dzień 1.

Mediana wieku wynosiła 64 lata (zakres, 31 do 86 lat), 66% stanowili mężczyźni, a 91% było rasy białej. Wszyscy pacjenci mieli wyjściowy stan sprawności ECOG 0 lub 1. Mediana czasu od diagnozy wynosiła 5,9 roku, a mediana liczby wcześniejszych zabiegów wynosiła 2 (zakres od 1 do 11 zabiegów). Na początku 56% pacjentów miało co najmniej jeden guz ≥ 5 cm, a 26% prezentowało del11q.

Wyniki skuteczności dla HELIOS przedstawiono w Tabeli 24, a krzywe Kaplana-Meiera dla PFS przedstawiono na Rycinie 4.

Tabela 24: Efficacy Results in Patients with CLL/SLL in HELIOS

.

Endpoint	IMBRUVICA + BR N=289	Placebo + BR N=289
Progression Free Survival*
Liczba zdarzeń (%)	56(19.4)	183 (63,3)
Mediana (95% CI), miesiące	NE	13,3 (11,3. 13.9)
HR (95% CI)	0,20 (0,15. 0,28)
Overall Response Rate*	82,7%	67.8%
BR = bendamustyna i rytuksymab; CI = przedział ufności; HR = hazard ratio; NE = not evaluable *IRC oceniono, dwudziestu czterech uczestników (8,3%) w ramieniu IMBRUVICA + BR i sześciu uczestników (2.1%) w ramieniu placebo + BR osiągnęło całkowitą odpowiedź

Rysunek 4: Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca przeżycia wolnego od progresji choroby (populacja ITT) u pacjentów z CLL/SLL w badaniu HELIOS

iLLUMINATE

Badanie iLLUMINATE (wieloośrodkowe badanie ibrutynibu w skojarzeniu z obinutuzumabem w porównaniu z chlorambucylem w skojarzeniu z obinutuzumabem) (NCT02264574) przeprowadzono u pacjentów z CLL lub SLL, u których nie stosowano leczenia. Pacjenci byli w wieku 65 lat lub starsi lub w wieku < 65 lat ze współistniejącymi schorzeniami, zmniejszoną czynnością nerek mierzoną klirensem kreatyniny < 70 mL/min lub obecnością mutacji del 17p/TP53. Pacjenci (n = 229) byli randomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania albo IMBRUVICA 420 mg na dobę do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności, albo chlorambucilu w dawce 0,5 mg/kg w dniach 1 i 15 każdego 28-dniowego cyklu przez 6 cykli. W obu ramionach pacjenci otrzymywali 1000 mg obinutuzumabu w dniach 1, 8 i 15 pierwszego cyklu, a następnie leczenie w pierwszym dniu 5 kolejnych cykli (łącznie 6 cykli, każdy po 28 dni). Pierwsza dawka obinutuzumabu była podzielona między dzień 1 (100 mg) i dzień 2 (900 mg).

Mediana wieku wynosiła 71 lat (zakres, 40 do 87 lat), 64% stanowili mężczyźni, a 96% było rasy białej. U wszystkich pacjentów wyjściowy stan sprawności wg ECOG wynosił 0 (48%) lub 1-2 (52%). Do badania włączono 214 pacjentów z CLL i 15 pacjentów z SLL. Na początku 65% pacjentów miało CLL/SLL z czynnikami wysokiego ryzyka (mutacje del 17p/TP53 , del 11q lub niezmutowany zmienny region łańcucha ciężkiego immunoglobuliny (niezmutowany IGHV) ). Najczęstszymi przyczynami rozpoczęcia terapii CLL były: limfadenopatia (38%), nocne poty (34%), postępująca niewydolność szpiku (31%), zmęczenie (29%), splenomegalia (25%) i postępująca limfocytoza (21%).

Przy medianie czasu obserwacji w badaniu wynoszącej 31 miesięcy, wyniki skuteczności dla iLLUMINATE oceniane przez IRC zgodnie z kryteriami IWCLL przedstawiono w Tabeli 25, a krzywą Kaplana-Meiera dla PFS przedstawiono na Rycinie 5.

Tabela 25: Efficacy Results in Patients with CLL/SLL in iLLUMINATE

.

Endpoint	IMBRUVICA +. Obinutuzumab N=113	Chlorambucil + Obinutuzumab N=116
Progression Free Survival*
Liczba zdarzeń (%)	24(21)	74 (64)
Progresja choroby	11	64
Zdarzenia śmiertelne	13	10
Mediana (95% CI), miesięcy	NE	19.0(15,1. 22,1)
HR (95% CI)	0,23 (0,15. 0,37)
P-value†	<0,0001
Overall Response Rate (%)*	88.5	73.3
CR‡ (%)	19.5	7.8
PR§ (%)	69.0	65.5
HR = hazard ratio; NE = not evaluable *IRC-evaluated †P-value is from unstratified log-rank test ‡Includes 1 patient in the IMBRUVICA + obinutuzumab arm with a complete response with incomplete marrow recovery (CRi) §PR = nPR +PR

Figure 5: Kaplan-Meier Curve of Progression-Free Survival (ITT Population) in Patients with CLL/SLL in iLUMINATE

W populacji CLL/SLL wysokiego ryzyka (mutacja del 17p/TP53, del 11q, lub niezmutowany IGHV), PFS HR wynosił 0.15 .

E1912

Badanie E1912 (A Randomized Phase III Study of Ibrutinib based Therapy vs Standard Fludarabine, Cyclophosphamide, and Rituximab Chemoimmunotherapy in Untreated Younger Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia ) (NCT02048813) przeprowadzono u dorosłych pacjentów w wieku 70 lat lub młodszych z wcześniej nieleczoną CLL lub SLL wymagającą leczenia systemowego. Wszyscy pacjenci mieli CLcr > 40 mL/min na poziomie wyjściowym. Pacjenci z delecją 17p zostali wykluczeni. Pacjentów (n=529) randomizowano w stosunku 2:1 do otrzymywania preparatu IMBRUVICA plus rytuksymab (R) lub FCR. IMBRUVICA była podawana w dawce 420 mg dziennie do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Fludarabinę podawano w dawce 25 mg/m², a cyklofosfamid w dawce 250 mg/m², w dniach 1, 2 i 3 cykli 1-6. Leczenie rytuksymabem rozpoczynano w 2. cyklu w ramieniu IMBRUVICA + R oraz w 1. cyklu w ramieniu FCR i podawano w dawce 50 mg/m² w 1. dniu pierwszego cyklu, 325 mg/m² w 2. dniu pierwszego cyklu oraz 500 mg/m² w 1. dniu 5 kolejnych cykli, w sumie 6 cykli. Każdy cykl trwał 28 dni.

Mediana wieku wynosiła 58 lat (zakres, 28 do 70 lat), 67% stanowili mężczyźni, 90% było rasy białej, a 98% miało stan sprawności wg ECOG 0-1. Na początku 43% pacjentów było w stadium Rai 3 lub 4, a u 59% pacjentów występowały czynniki wysokiego ryzyka (mutacja TP53, del11q lub niezmutowany IGHV).

Z medianą czasu obserwacji w badaniu wynoszącą 37 miesięcy, wyniki skuteczności dla E1912 przedstawiono w Tabeli 26. Krzywe Kaplana-Meiera dla PFS, ocenianego zgodnie z kryteriami IWCLL, przedstawiono na rycinie 6.

Tabela 26: Efficacy Results in Patients with CLL/SLL in E1912

Endpoint	IMBRUVICA + R N=354	FCR N=175
Progression Free Survival
Liczba zdarzeń (%)	41(12)	44(25)
Postęp choroby	39	38	38
Zdarzenia śmiertelne	2	6
Mediana (95% CI), miesięcy	NE (49.4. NE)	NE (47,1. NE)
HR (95% CI)	0,34(0,22. 0,52)
P-value*	<0.0001
FCR = fludarabina, cyklofosfamid i rytuksymab; HR = hazard ratio; R = rytuksymab; NE = not evaluable *Wartość P pochodzi z niestratyfikowanego testu log-rank.

Rysunek 6: Kaplan-Meier Curve of Progression-FreeSurvival (ITT Population) in Patients with CLL/SLL in E1912

Z medianą czasu obserwacji w badaniu wynoszącą 49 mies, mediana przeżycia całkowitego nie została osiągnięta przy całkowitej liczbie 23 zgonów: 11 (3%) w ramieniu IMBRUVICA plus rytuksymab i 12 (7%) w ramieniu leczenia FCR.

Limfocytoza

Po rozpoczęciu stosowania pojedynczego leku IMBRUVICA, zwiększenie liczby limfocytów (tj., ≥ 50% zwiększenie w stosunku do wartości wyjściowej i powyżej bezwzględnej liczby limfocytów wynoszącej 5 000/mcL) wystąpiło u 66% pacjentów w badaniach dotyczących CLL. Początek izolowanej limfocytozy występuje w ciągu pierwszego miesiąca leczenia produktem IMBRUVICA i ustępuje po medianie 14 tygodni (zakres, od 0,1 do 104 tygodni). Kiedy IMBRUVICA była podawana w skojarzeniu, limfocytoza wynosiła 7% w przypadku IMBRUVICA + BR w porównaniu z 6% w przypadku placebo + BR oraz 7% w przypadku IMBRUVICA + obinutuzumab w porównaniu z 1% w przypadku chlorambucil + obinutuzumab.

Makroglobulinemia WaldenstrĂśma

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu IMBRUVICA u pacjentów z WM wykazano w dwóch badaniach z pojedynczym ramieniem i jednym randomizowanym, kontrolowanym badaniu.

Badanie 1118 I ramię monoterapii INNOVATE

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu IMBRUVICA u pacjentów z WM oceniano w badaniu PCYC-1118E (zwanym badaniem 1118) (NCT01614821), otwartym, wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu z udziałem 63 wcześniej leczonych pacjentów. Mediana wieku wynosiła 63 lata (zakres od 44 do 86 lat), 76% stanowili mężczyźni, a 95% było rasy białej. U wszystkich pacjentów wyjściowy stan sprawności wg ECOG wynosił 0 lub 1. Mediana czasu od diagnozy wynosiła 74 miesiące, a mediana liczby wcześniejszych zabiegów wynosiła 2 (zakres, od 1 do 11 zabiegów). Na początku mediana wartości IgM w surowicy wynosiła 3,5 g/dL (zakres od 0,7 do 8,4 g/dL). IMBRUVICA była podawana doustnie w dawce 420 mg raz na dobę do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Odpowiedzi były oceniane przez badaczy i IRC przy użyciu kryteriów przyjętych z International Workshop of WaldenstrĂ&para;m’s Macroglobulinemia. Odpowiedzi, zdefiniowane jako odpowiedź częściowa lub lepsza, według IRC przedstawiono w Tabeli 27.

Tabela 27: Response Rate and Duration of Response (DOR) Based on IRC Assessment in Patients with WM in Study 1118

	Total (N=63)
Response rate (CR+VGPR+PR). (%)	61,9
95% CI (%)	(48,8. 73,9)
Całkowita odpowiedź (CR)	0
Częściowa odpowiedź bardzo dobra (VGPR). (%)	11,1
Częściowa odpowiedź (PR). (%)	50,8
Mediana czasu trwania odpowiedzi, miesiące (zakres)	NE (2,8+. 18,8+)
CI = przedział ufności; NE = not evaluable

Mediana czasu do uzyskania odpowiedzi wynosiła 1.2 miesiące (zakres, 0,7-13,4 miesięcy).

Do ramienia monoterapii INNOVATE włączono 31 pacjentów z uprzednio leczonym WM, u których nie powiodło się wcześniejsze leczenie zawierające rytuksymab i którzy otrzymywali pojedynczy lek IMBRUVICA. Mediana wieku wynosiła 67 lat (zakres, 47 do 90 lat). Osiemdziesiąt jeden procent pacjentów miało wyjściowy stan sprawności ECOG 0 lub 1, a 19% miało wyjściowy stan sprawności ECOG 2. Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 4 (zakres, od 1 do 7 terapii). Odsetek odpowiedzi zaobserwowanych w ramieniu monoterapii INNOVATE wyniósł 71% (0% CR, 29% VGPR, 42% PR). Przy medianie czasu obserwacji w badaniu wynoszącej 34 miesiące (zakres, 8,6+ do 37,7 miesięcy), mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta.

INNOVATE

Badanie INNOVATE (A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study of Ibrutinib or Placebo in Combination with Rituximab in Subjects with WaldenstrĂśm’s Macroglobulinemia) (NCT02165397) przeprowadzono u pacjentów z WM, u których nie stosowano leczenia lub u których stosowano wcześniej leczenie. Pacjenci (n = 150) byli randomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania produktu IMBRUVICA 420 mg na dobę lub placebo w skojarzeniu z rytuksymabem do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Rytuksymab podawano co tydzień w dawce 375 mg/m² przez 4 kolejne tygodnie (tygodnie 1-4), a następnie podawano drugi kurs rytuksymabu co tydzień przez 4 kolejne tygodnie (tygodnie 17-20). Główną miarą skuteczności jest przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) oceniane przez IRC z dodatkową miarą skuteczności w postaci odsetka odpowiedzi.

Mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres, 36 do 89 lat), 66% stanowili mężczyźni, a 79% było rasy białej. Dziewięćdziesiąt trzy procent pacjentów miało wyjściowy stan sprawności ECOG 0 lub 1, a 7% pacjentów miało wyjściowy stan sprawności ECOG 2. 45% pacjentów było w trakcie leczenia, a 55% pacjentów było wcześniej leczonych. Wśród wcześniej leczonych pacjentów, mediana liczby wcześniejszych zabiegów wynosiła 2 (zakres, od 1 do 6 zabiegów). Na początku mediana wartości IgM w surowicy wynosiła 3,2 g/dL (zakres, 0,6 do 8,3 g/dL), a mutacje MYD88 L265P były obecne u 77% pacjentów, nieobecne u 13% pacjentów, a 9% pacjentów nie można było ocenić pod względem statusu mutacji.

Wyniki skuteczności produktu INNOVATE oceniane przez IRC przedstawiono w Tabeli 28, a krzywe Kaplana-Meiera dla PFS przedstawiono na rycinie 7.

Tabela 28: Efficacy Results in Patients with WM in INNOVATE

.

Endpoint	IMBRUVICA + R N=75	Placebo + R N=75
Progression Free Survival
Liczba zdarzeń (%)	14(19)	42 (56)
Mediana (95% CI), miesięcy	NE	20.3 (13,7. 27,6)
HR (95% CI)	0,20 (0,11.0,38)
P-value*	<0.0001
Response Rate (CR+VGPR+PR)†	72%	32%
95% CI	(0,62. 0,82)	(0.21. 0.	23%	4%
Partial Response (PR)	47%	27%
Mediana czasu trwania odpowiedzi, miesięcy (zakres)	NE(1.9+. 36.4+)	21.2(4.6. 25.8)
CI = przedział ufności; HR = hazard ratio; NE = not evaluable; R = rituximab *Wartość P pochodzi z testu log-rank stratyfikowanego według WM IPSS (niski, średni, wysoki) i liczby wcześniejszych schematów leczenia systemowego (0, ≥1) †Wartość P związana z odsetkiem odpowiedzi wynosiła <0,0001. Mediana czasu obserwacji w badaniu = 26.5 miesięcy

Rys. 7: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia wolnego od progresji choroby (populacja ITT) u pacjentów z WM w badaniu INNOVATE

Analiza eksploracyjna wykazała trwałą poprawę hemoglobiny (zdefiniowaną jako wzrost o ≥ 2 g/dL w stosunku do wartości wyjściowej przez co najmniej 8 tygodni bez transfuzji krwi lub wspomagania czynnikami wzrostu) u 65% pacjentów w grupie IMBRUVICA + R i 39% pacjentów w grupie placebo + R.

Chłoniak strefy marginalnej

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność IMBRUVICA w MZL oceniano w badaniu PCYC-1121-CA (zwanym badaniem 1121) (NCT01980628), otwartym, wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu pacjentów, którzy otrzymywali co najmniej jedną wcześniejszą terapię. Do analizy skuteczności włączono 63 pacjentów z 3 podtypami MZL: tkanka limfatyczna związana z błoną śluzową (MALT; N=32), węzłowa (N=17) i śledzionowa (N=14). Mediana wieku wynosiła 66 lat (zakres od 30 do 92 lat), 59% stanowiły kobiety, a 84% to osoby rasy białej. Dziewięćdziesiąt dwa procent pacjentów miało wyjściowy stan sprawności wg ECOG 0 lub 1, a 8% miało stan sprawności wg ECOG 2. Mediana czasu od rozpoznania wynosiła 3,8 roku, a mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 2 (zakres, od 1 do 9 terapii).

IMBRUVICA była podawana doustnie w dawce 560 mg raz na dobę do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Odpowiedzi były oceniane przez badaczy i IRC przy użyciu kryteriów przyjętych z kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej dla chłoniaków złośliwych. Odpowiedzi w podziale na IRC przedstawiono w Tabeli 29.

Tabela 29: Overall Response Rate (ORR) and Duration of Response (DOR) Based on IRC Assessment in Patients with MZL in Study 1121

	Total (N=63)
Response rate (CR + PR), (%)	46.0%
95% CI (%)	(33,4. 59,1)
Całkowita odpowiedź (CR), (%)	3.2
Częściowa odpowiedź (PR), (%)	42,9
Mediana czasu trwania odpowiedzi, miesiące (zakres)	NE (16,7. NE)
CI = przedział ufności; NE = not evaluable Mediana czasu obserwacji w badaniu = 19,4 miesiąca

Mediana czasu do uzyskania odpowiedzi wynosiła 4,5 miesiąca (zakres, od 2,3 do 16,4 miesiąca). Całkowite odsetki odpowiedzi wynosiły 46,9%, 41,2% i 50,0% odpowiednio dla 3 podtypów MZL (MALT, węzłowy, śledzionowy).

Przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego IMBRUVICA w cGVHD oceniano w badaniu PCYC-1129-CA (zwanym badaniem 1129) (NCT02195869), otwartym, wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu 42 pacjentów z cGVHD po niepowodzeniu pierwszej linii leczenia kortykosteroidami i wymagających dodatkowego leczenia.

Mediana wieku wynosiła 56 lat (zakres, 19 do 74 lat), 52% stanowili mężczyźni, a 93% było rasy białej. Najczęstszymi nowotworami złośliwymi prowadzącymi do transplantacji były ostra białaczka limfocytowa, ostra białaczka szpikowa i CLL. Mediana czasu od rozpoznania cGVHD wynosiła 14 miesięcy, mediana liczby wcześniejszych zabiegów cGVHD wynosiła 2 (zakres, od 1 do 3 zabiegów), a 60% pacjentów miało wynik w skali Karnofsky’ego ≤ 80. U większości pacjentów (88%) w momencie rozpoczęcia leczenia zajęte były co najmniej 2 narządy, przy czym najczęściej były to narządy jamy ustnej (86%), skóry (81%) i przewodu pokarmowego (33%). Mediana dziennej dawki kortykosteroidów (prednizon lub ekwiwalent prednizonu) na początku badania wynosiła 0,3 mg/kg/dobę, a 52% pacjentów otrzymywało na początku badania oprócz kortykosteroidów systemowych także leki immunosupresyjne. Profilaktyka zakażeń była prowadzona zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi, przy czym 79% pacjentów otrzymywało kombinacje sulfonamidów i trimetoprimu, a 64% otrzymywało pochodne triazolu.

IMBRUVICA była podawana doustnie w dawce 420 mg raz na dobę. Odpowiedzi zostały ocenione przez badaczy przy użyciu kryteriów odpowiedzi National Institute of Health (NIH) Consensus Panel Response Criteria z 2005 r. z dwiema modyfikacjami w celu dostosowania do zaktualizowanych kryteriów odpowiedzi NIH Consensus Panel Response Criteria z 2014 r. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 30.

Tabela 30: Best Overall Response Rate (ORR) and Sustained Response Rate Based on Investigator Assessment* in Patients with cGVHD in Study 1129

.

	Total (N=42)
ORR	28 (67%)
95% CI	(51%. 80%)
Kompletna odpowiedź (CR)	9 (21%)
Częściowa odpowiedź (PR)	19 (45%)
Częściowa odpowiedź (PR)	Podtrzymana odpowiedź†	20 (48%)
CI = przedział ufności *Ocena dokonana przez badacza na podstawie kryteriów odpowiedzi NIH 2005 z dwiema modyfikacjami (dodano „nie do oceny” dla narządów z nieprawidłowościami niezwiązanymi z HCVHD, a zmiana wyniku narządu z 0 na 1 nie została uznana za progresję choroby) †Podtrzymany odsetek odpowiedzi jest zdefiniowany jako odsetek pacjentów, którzy osiągnęli CR lub PR, które utrzymywały się przez co najmniej 20 tygodni.

Mediana czasu do uzyskania odpowiedzi zbiegającej się z pierwszą zaplanowaną oceną odpowiedzi wynosiła 12,3 tygodnia (zakres, 4,1 do 42,1 tygodnia). Odpowiedzi zaobserwowano we wszystkich narządach objętych cGVHD (skóra, jama ustna, przewód pokarmowy i wątroba).

Wyniki ORR zostały poparte przez eksploracyjne analizy zgłaszanych przez pacjentów dolegliwości, które wykazały co najmniej 7-punktowe zmniejszenie ogólnego wyniku w skali Lee Symptom Scale u 24% (10/42) pacjentów podczas co najmniej 2 kolejnych wizyt.