Powszechność PCOS w populacji i w rodzinach różni się w zależności od zastosowanych kryteriów diagnostycznych. Każda praca musi być interpretowana w tych ramach (tzn. ograniczeń użytej definicji), a wyniki oparte na jednym zestawie kryteriów nie mogą być a priori przenoszone na zestaw rodzin lub populację zdefiniowaną na podstawie innych kryteriów. Większość kryteriów stosowanych do rozpoznania zespołu to cechy ciągłe, takie jak stopień hirsutyzmu, stężenie krążących androgenów, stopień nieregularności miesiączkowania, a nawet morfologia jajnika. Niektóre definicje opierają się na porównaniu z „normalną” populacją, ale tak jak istnieje wiele definicji PCOS, istnieje również wiele definicji normalności stosowanych w odniesieniu do kobiet z grupy kontrolnej. Niektóre kryteria mają bardziej arbitralny punkt odcięcia dla przypisania nienormalnego statusu. Na przykład, jaka jest bezwzględna liczba małych pęcherzyków podwłośniczkowych, konieczna do stwierdzenia policystycznych jajników? Jest ona postrzegana jako cecha nominalna, ale najprawdopodobniej reprezentuje cechę ciągłą. Jaka wartość bezwzględna w ocenie hirsutyzmu według Ferrimana-Galwaya kwalifikuje się jako hirsutyzm – czy jest to wynik 6, 8 czy 10? Nawet określenie nieregularności miesiączkowania, które uważalibyśmy za warunek sine qua non zespołu (lub przynajmniej jego metabolicznych następstw) podlega tej samej kontroli. Czy kobieta z ośmioma miesiączkami rocznie nie kwalifikuje się jako kandydatka do rozpoznania PCOS? Jak o jednym z 36 epizodów?

To w kontekście definicji, że te genetyczne badania epidemiologiczne muszą być interpretowane. Najlepszym dowodem na dystrybucję populacyjną jednego z często stosowanych kryteriów dla PCOS jest wielotorbielowatość jajników. Wielotorbielowatość jajników definiuje się w badaniu ultrasonograficznym zgodnie z często cytowanymi kryteriami Adamsa i współpracowników,2 które obejmują obecność 8 lub więcej obwodowych torbieli pęcherzykowych o wielkości 10 mm lub mniejszej, przy zwiększonym centralnym zrębie jajnika. Kiedy Polson i współpracownicy3 przebadali dużą grupę ochotniczek z populacji ogólnej w Anglii, stwierdzili, że 22% z 257 kobiet miało w badaniu ultrasonograficznym policystyczne jajniki; jednakże u jednej trzeciej z nich występowały regularne cykle miesiączkowe. Podobną częstość występowania morfologii policystycznych jajników wykrytych w badaniu ultrasonograficznym stwierdzono w populacji nowozelandzkiej.4 Inne badania potwierdziły, że około 25% normalnych, cyklicznie miesiączkujących kobiet ma w badaniu ultrasonograficznym policystyczne jajniki.5 Gdy podgrupę kobiet z policystycznymi jajnikami poddano ocenie endokrynologicznej, u mniej niż połowy z nich stwierdzono nieprawidłowo podwyższone stężenie testosteronu.6 Jednak w miarę rozszerzania kryteriów rozpoznania zespołu endokrynologicznego o objawy (nieregularne miesiączki i/lub hirsutyzm) lub nieprawidłowości biochemiczne (podwyższone stężenie testosteronu i/lub LH), ostatecznie u 92% tych kobiet z jajnikami wielotorbielowatymi stwierdzono inną nieprawidłowość. Oczywiście, kuszące jest postulowanie, jaki odsetek kobiet z prawidłowymi jajnikami w badaniu ultrasonograficznym miałby również jedną z tych nieprawidłowości. Wielotorbielowatość jajników nie musi wskazywać na obecność zespołu endokrynologicznego.

Zgodnie z danymi National Health Interview Survey częstość występowania zaburzeń miesiączkowania wśród amerykańskich kobiet w wieku rozrodczym wynosiła 53 na 1000 kobiet.7 Było to najczęstsze zgłaszane schorzenie ginekologiczne i stanowiło ponad 50% wszystkich dolegliwości ginekologicznych. Dane te obejmowały kobiety do 50. roku życia (wiele z nich może być w okresie menopauzy lub doświadczać poprawy w zakresie zaburzeń miesiączkowania wraz z wiekiem) i nie obejmowały kobiet poniżej 18. roku życia (uważa się, że PCOS objawia się zaburzeniami miesiączkowania w okresie okołomenopauzalnym), dlatego mogą one zaniżać częstość występowania zaburzeń miesiączkowania wśród kobiet w wieku rozrodczym. Z naszego doświadczenia wynika, że do 80% kobiet, które są rekrutowane na podstawie oligomenorrhea (6 lub mniej miesiączek w ciągu roku) ma PCOS. Trudniej jest określić zakres normalnych wartości testosteronu w populacji kobiet; jest to bardzo zależne od rodzaju użytego testu, jak również źródła normalnych kontroli.

Tak więc, trudno jest na podstawie tych zróżnicowanych danych przewidzieć, jaki procent populacji kobiet może mieć pełnoobjawowy zespół endokrynologiczny PCOS. Ekstrapolując na podstawie danych dotyczących częstości występowania zaburzeń miesiączkowania oraz danych dotyczących morfologii jajników, oszacowaliśmy, że problem ten może dotyczyć od 5% do 10% populacji kobiet.

Badania etniczne

Chociaż brakuje nam wiedzy populacyjnej pozwalającej na określenie częstości występowania wielu kryteriów PCOS, to jednak pojawiły się liczne opisy przypadków lub serie sugerujące, że zespół ten występuje w większości głównych grup etnicznych, choć jego fenotyp różni się w zależności od przynależności etnicznej. Aono i współautorzy8 zidentyfikowali grupę 11 Japonek z policystycznymi jajnikami, u których w wyniku laparoskopii lub laparotomii stwierdzono znamiennie podwyższone średnie stężenie testosteronu i stosunek LH/FSH w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjentki z policystycznymi jajnikami wykazywały przesadną odpowiedź wydzielania LH zarówno na infuzję hormonu uwalniającego gonadotropinę, jak i na infuzję skoniugowanych estrogenów, w takim samym stopniu, jak to wcześniej opisywano u pacjentek z PCOS z grup amerykańskich i europejskich.

Carmina i współpracownicy9 badali kohortę 75 pacjentek z hiperandrogenną przewlekłą anowulacją, składającą się z 25 Japonek, 25 Włoszek i 25 Latynosek w porównaniu z kontrolami etnicznymi. Uczestniczki scharakteryzowano na podstawie wywiadu, badania fizykalnego, ultrasonograficznego wyglądu jajników, poziomu gonadotropin i steroidów płciowych oraz wrażliwości na insulinę. Kobiety z Japonii były mniej otyłe i nie były hirsutalne w porównaniu z innymi grupami etnicznymi. Wszystkie grupy charakteryzowały się podobnym poziomem testosteronu i LH oraz podobną częstością występowania policystycznych jajników w badaniu ultrasonograficznym. Androgeny nadnerczowe były podwyższone u porównywalnej liczby pacjentów i w podobnym stopniu. Insulinooporność, mierzona stałą dysocjacji w teście tolerancji insuliny, była istotnie podwyższona, ale podobna we wszystkich grupach. Dane te sugerują, że pochodzenie etniczne może odgrywać znaczącą rolę w fenotypie zespołu.

Badania rodzinne

Wcześniejsze badania rodzin kobiet z PCOS wykazały wysoką częstość występowania dotkniętych chorobą krewnych. Prawie wszystkie sugerowały dominujący sposób dziedziczenia. Na pierwszy rzut oka sugerowałoby to prostą chorobę genetyczną, jedną łatwo poddającą się analizie powiązań, biorąc pod uwagę mendlowską formę dziedziczenia. Jednakże w badaniach tych stosowano różne kryteria identyfikacji pacjentów z zespołem, a także niekompletnie lub powierzchownie charakteryzowano innych członków rodziny. Ponadto, żadne z badań nie było wolne od wspomnianego powyżej błędu stwierdzenia, który skłania do badania rodzin z wieloma dotkniętymi chorobą kobietami. Wiele z badań cierpi również z powodu błędu informacyjnego przy próbie określenia cech reprodukcyjnych u osób, które nie są w wieku reprodukcyjnym. Na przykład, jak przypisać status dotkniętej chorobą do pomenopauzalnej (lub chirurgicznie wykastrowanej) matki probanta z PCOS na podstawie jej wspomnień dotyczących historii miesiączkowania lub statusu hiperandrogenicznego? Co zrobić z siostrą, która jest premenarchalna? I, oczywiście, wszystkie te badania rodzą pytanie o fenotyp męski, jeśli taki w ogóle istnieje. Tabela 1 podsumowuje sugerowany sposób dziedziczenia. Tabela 2 podaje procent dotkniętych sióstr i matek. Proponowany fenotyp męski jest przedstawiony w Tabeli 3.

TABELA 1. Summary of Diagnostic Criteria for the Proband in Familial Studies of PCOS and Proposed Mode on Inheritance

PCOS, zespół policystycznych jajników; CAH, wrodzony przerost nadnerczy; SHBG, globulina wiążąca hormony płciowe.

TABELA 2. Summary of Female Relative Affected by Trait in Families of Probands with PCOS

PCOS, zespół policystycznych jajników.

TABELA 3. Proponowane męskie fenotypy w badaniach rodzinnych PCOS

PCOS, zespół policystycznych jajników.

Cooper i Clayton,10 w pierwszym większym badaniu rodzinnego PCOS, podjęli próbę zidentyfikowania i scharakteryzowania innych członków rodzin białych kobiet dotkniętych tym schorzeniem. U wszystkich dotkniętych chorobą pacjentek stwierdzono „zespół Steina-Leventhala” z implikowanymi zarówno klinicznymi, jak i biochemicznymi nieprawidłowościami, choć nie zidentyfikowano dokładnych objawów. Wszystkie pacjentki miały jednak jajniki rozpoznane jako policystyczne, zarówno na podstawie resekcji klinowej, jak i kuldoskopii. Badaniom poddano wyłącznie krewne pierwszego stopnia zidentyfikowanych probantek, które porównano z grupą kontrolną. Historia oligomenorrhea była częstsza u matek i sióstr pacjentek z PCOS niż w grupie kontrolnej. Chociaż krewni płci męskiej nie byli badani w sposób szczególny, kwestionariusz ujawnił, że u krewnych płci męskiej odnotowano zwiększoną „włochatość”. Był to jeden z pierwszych opublikowanych wniosków, że mężczyźni również mogą być dotknięci tą chorobą. Proponowany mechanizm dziedziczenia był autosomalny dominujący ze zmniejszoną penetracją.

Givens i współpracownicy z University of Tennessee w Memphis11,12,13 donieśli o wielu rodzinach wykazujących dotkniętych członków w kilku pokoleniach. Pochodzenie etniczne nie zostało określone dla każdej rodziny, ale największy badany rodowód został zidentyfikowany na podstawie „czarnej” kobiety. Kryteriami diagnostycznymi były hirsutyzm i oligomenorrhea z powiększonymi jajnikami. Niektórzy członkowie rodowodu byli badani w sposób bardzo szczegółowy. Kontrole nie były stosowane, jak w innych badaniach. Badania te jako pierwsze ujawniły niektóre z poważnych następstw metabolicznych, które mogą towarzyszyć temu zespołowi (np. cukrzyca, insulinooporność, zaburzenia lipidowe, nadciśnienie tętnicze i miażdżyca). Badanie tych rodowodów podkreśliło również zmienność fenotypu w PCOS, nawet w obrębie tego samego rodzaju.

Niektórzy mężczyźni byli również badani bardziej szczegółowo po raz pierwszy. W jednym rodzie było kilku mężczyzn z oligospermią i jeden z zespołem Klinefeltera (47,XXY).14 Podwyższony poziom LH wykryto u niektórych mężczyzn. Badacze doszli do wniosku, że istnieje nieprawidłowe wydzielanie gonadotropin i funkcji jąder w niektórych męskich członków kindred.

Gdy badacze sklasyfikowali żeńskich członków kindred na podstawie hirsutyzmu i oligomenorrhea, znaleźli wysoki odsetek kobiet dotkniętych zarówno poprzez matczyną i ojcowską transmisję, choć ojcowska transmisja wydawała się silniejsza. To sugerowałoby dziedziczenie w sposób dominujący X-linked, chociaż w późniejszych publikacjach prawdopodobny dominujący sposób dziedziczenia został podkreślony.

Ferriman i Purdie15 zgłosiły na większej grupie 700 hirsutyzm pacjentów z lub bez oligomenorrhea. Grupa dotknięta chorobą została sklasyfikowana na podstawie hirsutyzmu i powiększonych jajników (udokumentowanych za pomocą przestarzałej techniki kontrastu powietrznego, znanej jako ginekografia). Wśród krewnych pierwszego stopnia kobiet dotkniętych hirsutyzmem odnotowano znacznie wyższą częstość występowania hirsutyzmu, oligomenorrhea i niepłodności niż u kobiet nie dotkniętych hirsutyzmem lub kobiet z grupy kontrolnej. W tym badaniu odnotowano również, na podstawie kwestionariusza, zwiększoną częstość występowania łysienia wśród męskich krewnych podgrupy pacjentek z hirsutyzmem. Pacjentki i dotknięci chorobą członkowie rodzin nie byli systematycznie charakteryzowani ani klinicznie, ani endokrynologicznie. Autorzy stwierdzili, że sposób dziedziczenia był „zmodyfikowaną dominującą formą(ami) dziedziczenia.”

Najnowsze badania z Europy skupiły się na policystycznych jajnikach zidentyfikowanych przez USG w celu scharakteryzowania PCOS. Hague i współpracownicy16 wykorzystali ultrasonografię o wysokiej rozdzielczości do identyfikacji policystycznych jajników u kobiet zgłaszających się do kliniki endokrynologii rozrodu z powodu zaburzeń miesiączkowania, zjawisk hiperandrogennych, otyłości i niepłodności. Następnie u krewnych pierwszego stopnia kobiet wykonywano badanie ultrasonograficzne jajników. Mężczyźni nie byli badani, nie podano też pochodzenia etnicznego. Uznano, że ultrasonograficzny wygląd jajników jest bardziej czułym markerem diagnostycznym niż objawy lub markery biochemiczne. Współczynniki segregacji przekraczały wartości oczekiwane w przypadku dziedziczenia autosomalnego dominującego mendlowskiego.

Lunde i współpracownicy17 badali grupę 132 norweskich kobiet, które zidentyfikowano na podstawie resekcji klinowej jajników, w porównaniu z grupą kontrolną. Kryteria włączenia do badania obejmowały „jajniki wielotorbielowate” oraz dwa lub więcej z następujących objawów: nieregularności miesiączkowania, hirsutyzm, niepłodność i otyłość. Wyniki były zgodne z wcześniejszym badaniem przeprowadzonym przez Ferrimana i Purdie. Krewni pierwszego stopnia kobiet chorych na PCOS mieli istotnie wyższy odsetek objawów związanych z policystycznymi jajnikami (hirsutyzm, nieregularność miesiączek i niepłodność) w porównaniu z grupą kontrolną; krewni pierwszego stopnia mężczyzn chorych na PCOS częściej mieli wczesne łysienie lub nadmierne owłosienie w porównaniu z grupą kontrolną. Nie ustalono wyraźnego sposobu dziedziczenia, chociaż autorzy uznali wyniki za zgodne z autosomalnym dominującym sposobem dziedziczenia dla dużej liczby rodzin.

Raport Carey i współpracowników6 , w którym dotknięci chorobą probanci i członkowie rodzin zostali dokładniej scharakteryzowani, sugerował pojedynczy gen z autosomalnym dominującym wzorem przekazywania jako przyczynę policystycznych jajników. Probantki były identyfikowane na podstawie morfologii jajników w badaniu ultrasonograficznym, zgodnie z kryteriami opisanymi powyżej. Probantki i członkowie ich rodzin, w tym niektórzy mężczyźni, poddawani byli bardziej szczegółowej ocenie, obejmującej wywiad; pomiary wskaźników fizycznych i hirsutyzmu; pomiary stężenia androgenów i innych steroidów w surowicy, w tym 17-OH progesteronu, gonadotropin i prolaktyny; ocenę insulinooporności za pomocą doustnego testu tolerancji glukozy u otyłych pacjentek; oraz ultrasonograficzną wizualizację policystycznych jajników u kobiet. Zidentyfikowano 14 rodzin, chociaż informacje były dostępne tylko w 10 rodzinach (o różnej etniczności), aby przeprowadzić klasyczną analizę segregacji. Status osoby dotkniętej chorobą przypisywano krewnym pierwszego stopnia na podstawie badania ultrasonograficznego, które wskazywało na występowanie policystycznych jajników, a w dalszej rodzinie w niektórych przypadkach na podstawie pozytywnego wywiadu sugerującego PCOS. Stwierdzono, że prawdopodobieństwo wystąpienia choroby u krewnych pierwszego stopnia płci żeńskiej wynosi 51%. Stwierdzono, że przedwczesne łysienie jest dokładnym fenotypem dla męskich nosicieli. Jeśli przyjąć łysienie typu męskiego jako fenotyp męski, to segregacja jest zgodna z dziedziczeniem autosomalnym dominującym.

Kontynuując ten zachęcający trend w kierunku bardziej intensywnego fenotypowania rodzin osób z PCOS, Norman i współpracownicy18 donieśli, że policystyczne jajniki i łysienie typu męskiego są powszechne u krewnych pierwszego stopnia, odpowiednio u kobiet i mężczyzn. Grupa ta wykazała również, że u wielu członków rodzin występowała hiperinsulinemia i hipertriglicerydemia w porównaniu z grupą kontrolną. Mogło to być związane z faktem, że jednym z kryteriów diagnostycznych PCOS u probantek było obniżone stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe. Uważa się, że globulina wiążąca hormony płciowe jest odwrotnie regulowana przez stężenie krążącej insuliny,19 więc ten czynnik mógł selekcjonować hiperinsulinemię w tych rodzinach. Ponadto, badanie to objęło tylko niewielką liczbę rodzin (pięć).

Badania bliźniąt

Do niedawna było stosunkowo mało badań bliźniąt z PCOS. Opisy przypadków zidentyfikowały dotknięte chorobą zestawy bliźniąt płci żeńskiej.20,21 Większe badanie bliźniąt z Australii przeprowadzone przez Jahanfar i współpracowników22 dotyczyło bliźniąt, zarówno jedno- jak i dwuzygotycznych, które badano za pomocą USG oraz parametrów klinicznych i biochemicznych. Nie omówiono przynależności etnicznej bliźniąt i kontroli. Z wyjściowej populacji 500 bliźniąt żeńsko-żeńskich, z którymi skontaktowano się w celu uczestnictwa, ostatecznie przeanalizowano tylko 34 pary. Stwierdzono również niezwykle wysoką częstość występowania policystycznych jajników w badaniu ultrasonograficznym – dotyczyło to 50% badanej populacji. W badaniu tym odnotowano wysoki stopień niezgodności wśród bliźniąt w zakresie występowania policystycznych jajników w badaniu ultrasonograficznym. Badanie sugeruje, że PCOS może mieć bardziej złożony wzór dziedziczenia niż dziedziczenie autosomalne dominujące, być może jest to dziedziczenie sprzężone z chromosomem X lub poligeniczne. Sugeruje ono również, że czynniki środowiskowe mogą odgrywać znaczącą rolę. Stwierdzono również istotny składnik genetyczny poziomu insuliny na czczo, co dodatkowo przemawia za insulinoopornością jako potencjalną cechą rodzinną.

Podsumowanie

Niepewne kryteria fenotypowe utrudniają przypisanie statusu chorego, a różni autorzy stosują różne kryteria. Wiele z tych badań opiera się głównie na kryteriach historycznych. PCOS pozostaje diagnozą z wykluczenia, a wiele badań nie zdołało systematycznie wykluczyć potencjalnych fenokopii. Niewiele z badań w pełni scharakteryzowało endokrynologiczne i metaboliczne następstwa wielu rodowodów. Fenotyp męski pozostaje niepewny i niekompletnie zbadany, chociaż wydaje się, że wspólnym wątkiem są zaburzenia metabolizmu androgenów. Pomimo tych niedociągnięć, badania nad rodzinnymi agregatami konsekwentnie sugerują, że sposób dziedziczenia wydaje się być dominujący. Fakt ten, sam w sobie, skłaniałby do wykluczenia wielu innych rzadkich etiologii hiperandrogenizmu, takich jak niedobory enzymów steroidogennych, które są dziedziczone autosomalnie recesywnie.

.