Gut 2015;64: 700-706

Przełyk Barretta u pacjentów z dysplazją niskiego stopnia może być dokładnie oceniony pod względem ryzyka po przeglądzie histologicznym przez ekspercki panel patologiczny

Lucas C Duits, K Nadine Phoa, Wouter L Curvers, Fiebo J W ten Kate, Gerrit A Meijer, Cees A Seldenrijk, G Johan Offerhaus, Mike Visser, Sybren L Meijer, Kausilia K Krishnadath, Jan G P Tijssen, Rosalie C Mallant-Hent, Jacques J G H M Bergman

Objective

Reported malignant progression rates for low-grade dysplasia (LGD) in Barrett’s oesophagus (BO) vary widely. Zalecana jest fachowa ocena histologiczna LGD, ale dostępne są ograniczone dane na temat jej wartości klinicznej. To retrospektywne badanie kohortowe miało na celu określenie wartości eksperckiego panelu patologicznego zorganizowanego w holenderskim Komitecie Doradczym Barretta (BAC) poprzez zbadanie częstości występowania dysplazji dużego stopnia (HGD) i gruczolakoraka przełyku (OAC) po eksperckim przeglądzie LGD.

Projekt

Włączono wszystkie przypadki BO skierowane do BAC w celu przeglądu histologicznego LGD zdiagnozowane w latach 2000-2011. Pierwszorzędowym punktem końcowym był rozwój HGD lub OAC.

Wyniki

Włączono 293 pacjentów z LGD (76% mężczyzn; średnia 63 lata ±11,9). W wyniku przeglądu histopatologicznego 73% chorych zostało zdegradowanych do niedysplastycznego BO (NDBO) lub nieokreślonego dla dysplazji (IND). U 27% potwierdzono pierwotne rozpoznanie LGD. Kontrolę endoskopową przeprowadzono u 264 pacjentów (90%), a mediana obserwacji wyniosła 39 miesięcy (IQR 16-72). W przypadku potwierdzonego LGD ryzyko wystąpienia HGD/OAC wynosiło 9,1% na pacjento-rok. Pacjenci zakwalifikowani do NDBO lub IND mieli ryzyko progresji złośliwości wynoszące odpowiednio 0,6% i 0,9% na pacjento-rok.

Wnioski

Potwierdzona LGD w BO wiąże się z wyraźnie zwiększonym ryzykiem progresji złośliwości. Jednak zdecydowana większość pacjentów z LGD w społeczności zostanie zdegradowana po przeglądzie eksperckim i ma niskie ryzyko progresji. Dlatego wszyscy pacjenci z BO z LGD powinni być poddani eksperckiej histologicznej weryfikacji rozpoznania w celu odpowiedniej stratyfikacji ryzyka.

JAMA. 2014;311:1209-1217

Radiofrequency Ablation vs Endoscopic Surveillance for Patients With Barrett Esophagus and Low-Grade Dysplasia A Randomized Clinical Trial

K. Nadine Phoa, MD; Frederike G. I. van Vilsteren, MD; Bas L. A. M. Weusten, MD; Raf Bisschops, MD; Erik J. Schoon, MD; Krish Ragunath, MD; Grant Fullarton, MD; Massimiliano Di Pietro, MD; Narayanasamy Ravi, MD; Mike Visser, MD; G. Johan Offerhaus, MD; Cees A. Seldenrijk, MD; Sybren L. Meijer, MD; Fiebo J.W. ten Kate, MD; Jan G. P. Tijssen, PhD; Jacques J. G. H.M. Bergman, MD, PhD

Importance

Przełyk Barretta zawierający dysplazję niskiego stopnia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju gruczolakoraka przełyku, nowotworu o szybko rosnącej częstości występowania w świecie zachodnim.

Cel

Badanie, czy endoskopowa ablacja prądem o częstotliwości radiowej może zmniejszyć odsetek progresji nowotworowej.

Design, Setting, and Participants

Wielośrodkowe randomizowane badanie kliniczne, do którego włączono 136 pacjentów z potwierdzoną diagnozą przełyku Barretta zawierającego dysplazję niskostopniową w 9 ośrodkach europejskich między czerwcem 2007 a czerwcem 2011 roku. Obserwacja pacjentów zakończyła się w maju 2013 roku.

Interwencje

Kwalifikujący się pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do leczenia endoskopowego z ablacją prądem o częstotliwości radiowej (ablacja) lub obserwacji endoskopowej (kontrola). Ablację wykonywano za pomocą urządzenia balonowego do ablacji obwodowej przełyku lub urządzenia ogniskowego do ablacji ukierunkowanej, przy czym dozwolonych było maksymalnie 5 sesji.

Główne wyniki i pomiar

Głównym wynikiem była progresja nowotworowa do dysplazji lub gruczolakoraka wysokiego stopnia podczas 3-letniej obserwacji od randomizacji. Wtórnymi wynikami były całkowita eliminacja dysplazji i metaplazji jelitowej oraz zdarzenia niepożądane.

Wyniki

Sześćdziesięciu ośmiu pacjentów randomizowano do otrzymania ablacji, a 68 do otrzymania kontroli. Ablacja zmniejszyła ryzyko progresji do dysplazji wysokiego stopnia lub gruczolakoraka o 25,0%(1,5% dla ablacji vs 26,5% dla kontroli; 95%CI, 14,1%-35,9%; P < .001) i ryzyko progresji do gruczolakoraka o 7,4%(1,5% dla ablacji vs 8,8% dla kontroli; 95%CI, 0%-14,7%; P = .03). Wśród pacjentów w grupie ablacji, całkowita eradykacja wystąpiła w 92,6% dla dysplazji i 88,2% dla metaplazji jelitowej w porównaniu z 27,9% dla dysplazji i 0,0% dla metaplazji jelitowej wśród pacjentów w grupie kontrolnej (P < .001). Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem wystąpiły u 19,1% pacjentów otrzymujących ablację (P < .001). Najczęstszym zdarzeniem niepożądanym było zwężenie, występujące u 8 pacjentów otrzymujących ablację (11,8%), wszystkie rozwiązane przez endoskopowe rozszerzenie (mediana, 1 sesja). Rada monitorująca dane i bezpieczeństwo zaleciła wczesne zakończenie badania ze względu na wyższość ablacji dla głównego wyniku i potencjalne problemy z bezpieczeństwem pacjentów w przypadku kontynuacji badania.

Wnioski i znaczenie

W tym randomizowanym badaniu pacjentów z przełykiem Barretta i potwierdzoną diagnozą dysplazji małego stopnia, ablacja prądem o częstotliwości radiowej spowodowała zmniejszenie ryzyka progresji nowotworowej w ciągu 3 lat obserwacji.

Gastroenterology 2015;online (doi:10.1053/j.gastro.2015.04.013.)

Radiofrequency Ablation is Associated with Decreased Neoplastic Progression in Patients with Barrett’s Esophagus and Confirmed Low-Grade Dysplasia

Aaron J. Small, MD, MSCE, James L. Araujo, MD, Cadman L. Leggett, MD, Aaron H. Mendelson, MD, Anant Agarwalla, MD, Julian A. Abrams, MD, MPH, Charles J. Lightdale, MD, Timothy C. Wang, MD, Prasad G. Iyer, MD, MS, Kenneth K. Wang, MD, Anil K. Rustgi, MD, Gregory G. Ginsberg, MD, Kimberly A. Forde, MD, MHS, Phyllis A. Gimotty, PhD, James D. Lewis, MD, MSCE, Gary W. Falk, MD, MS, Meenakshi Bewtra, MD, MPH, PhD

Tło &Cele

Przełyk Barretta (BE) z dysplazją niskiego stopnia (LGD) może ulec progresji do dysplazji wysokiego stopnia (HGD) i gruczolakoraka przełyku (EAC). Ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RFA) okazała się skuteczną metodą leczenia LGD w badaniach klinicznych, ale jej skuteczność w praktyce klinicznej jest niejasna. Porównaliśmy tempo progresji LGD po RFA z tempem progresji przy samym nadzorze endoskopowym w rutynowej praktyce klinicznej.

Metody

Wykonaliśmy retrospektywne badanie pacjentów, którzy albo przeszli RFA (n=45) albo endoskopię nadzorującą (n=125) z powodu LGD, potwierdzonego przez co najmniej 1 biegłego patologa, od października 1992 roku do grudnia 2013 roku w 3 ośrodkach medycznych w USA. Analiza regresji Coxa została użyta do oceny związku między progresją a RFA.

Wyniki

Dane zostały zebrane przez medianę okresów obserwacji 889 dni (zakres międzykwartylowy, 264-1623 dni) po RFA i 848 dni (zakres międzykwartylowy, 322-2355 dni) po endoskopii nadzorczej (P=.32). Roczny wskaźnik progresji do HGD lub EAC wynosił 6,6% w grupie kontrolnej i 0,77% w grupie RFA. Ryzyko progresji do HGD lub EAC było istotnie niższe wśród pacjentów, którzy zostali poddani RFA niż tych, którzy zostali poddani obserwacji (skorygowany współczynnik zagrożenia, 0,06; 95% przedział ufności, 0,008-0,48).

Wnioski

Wśród pacjentów z BE i potwierdzoną LGD, wskaźniki progresji do połączonego punktu końcowego HGD i EAC były niższe wśród pacjentów leczonych RFA niż wśród pacjentów nieleczonych. Chociaż nie można wykluczyć błędu selekcji, wyniki te dostarczają dodatkowych dowodów przemawiających za stosowaniem endoskopowej terapii ablacyjnej w LGD.

Co musisz wiedzieć

Dysplazja niskiego stopnia (low-grade intraepithelial neoplasia, LGIN) jest trudna do odróżnienia od zapalenia w badaniu histopatologicznym. Wskaźniki wariancji międzyobserwacyjnej zwykle wykazują wartości kappa poniżej 0,4 (1-5), co oznacza niski poziom wariancji międzyobserwacyjnej. Grupa badawcza z Amsterdamu już we wcześniejszym badaniu wykazała, że wśród 147 rozpoznań LGIN z gabinetów patologicznych, ponowna ocena przez wyspecjalizowanych patologów przewodu pokarmowego potwierdziła wyniki tylko w 15% przypadków. Jednak wśród tych 15% pacjentów, u 85% rozwinęły się nowotwory wyższego stopnia (high-grade IN lub carcinoma) podczas późniejszej obserwacji (średnio 9 lat); miało to miejsce tylko u 4,6% z pozostałych 85% pacjentów (6).

W tym wieloośrodkowym badaniu z Amsterdamu wykazano, że histopatologicznie potwierdzony LGIN ma roczne ryzyko progresji 9,1% (7). Łącznie 293 pacjentów z LGIN, których przypadki przedstawiono panelowi ekspertów patologów, poddano ponownej ocenie, a rozpoznanie potwierdzono u 27%, co stanowi nieco większą liczbę. Podczas średniego okresu obserwacji (36 miesięcy, z 90% odsetkiem obserwacji) u chorych z potwierdzonym rozpoznaniem nowotwory o wyższym stopniu złośliwości występowały 10 razy częściej niż u pozostałych chorych (0,6-0,9% rocznie). Jednakże dostępne były jedynie podstawowe wyniki początkowych i kontrolnych endoskopii w każdym przypadku (data, „endoskopowe punkty orientacyjne”, liczba biopsji), tak że nie jest jasne, ilu pacjentów miało zmiany widoczne endoskopowo – jeden z niewielu słabych punktów badania. Mediana liczby kontrolnych endoskopii wynosiła 2, a przy średniej długości segmentu Barretta wynoszącej 4 cm pobrano osiem biopsji, co świadczy o dobrej zgodności z wytycznymi.

To, czy pacjenci z Barretta i LGIN powinni być leczeni, zależy zatem w decydującym stopniu od tego, czy wyniki histopatologiczne zostaną potwierdzone w drugiej opinii. Ponadto istotną rolę odgrywa również wygląd endoskopowy (choć nie jest to omawiane w badaniach z Amsterdamu). Wyniki opublikowanego rok temu randomizowanego badania z Amsterdamu pokazują, że ablacja prądem o częstotliwości radiowej Barretta w obecności potwierdzonego LGIN zdecydowanie spowalnia tempo progresji (8). Nawiasem mówiąc, wykluczono pacjentów z widocznymi endoskopowo zmianami. Szczegółowe wyniki przedstawiają się następująco:

	Grupa poddana ablacji (n = 68)	Kontrola (n = 68)	Zmniejszenie ryzyka
Progresja do HGIN/raka	1.5%	26,5%	25%
Progresja do raka	1.5%	8.8%	7.4%
	Obie różnice są istotne
Sukces leczenia w grupie RFA (mediana trzech sesji)
Całkowita eradykacja	Dysplazja początkowo		92.6%
	Dysplazja i Barretta pierwotnie		88,2%
	Dysplazja w trakcie obserwacji		98.4%
	Dysplazja i Barretta w trakcie obserwacji		90.0%

Aby to zakwalifikować, należy jednak wspomnieć, że dobre wyniki grupy z Amsterdamu i ich partnerów badawczych nie zostały potwierdzone przez wszystkie grupy. W rutynowej pracy wskaźniki ablacji są niższe, a wskaźniki nawrotów wyższe (9-14), a w badaniach z dobrymi wynikami długoterminowymi drobnym drukiem można czasem przeczytać, że 55% pacjentów otrzymało powtórne leczenie prądem o częstotliwości radiowej po osiągnięciu punktu końcowego, bez potwierdzenia histologicznego w 62% tych przypadków (15). Jeśli stosuje się stałe leczenie uzupełniające, wyniki są oczywiście lepsze.

Wyniki te zostały obecnie potwierdzone w retrospektywnym, nierandomizowanym badaniu przeprowadzonym w USA, chociaż z dość gwałtownym spadkiem oceny dowodów. Zaskakujące jest to, że to stosunkowo niewielkie retrospektywne i nierandomizowane wieloośrodkowe badanie przeprowadzone w okresie 11 lat w trzech ośrodkach w USA zostało zaakceptowane przez czasopismo Gastroenterology. W okresie obserwacji wynoszącym zaledwie 2,5 roku, wskaźniki progresji wynosiły 6,6% (LGIN, n = 45) w porównaniu z 0,8% (kontrola, n = 123). Na podstawie wyników można stwierdzić, że trzech pacjentów w grupie ablacji i 13 w grupie kontrolnej miało ogniskowe zmiany guzkowe w endoskopii, a niektórzy z nich przeszli również EMR; ci pacjenci naprawdę powinni byli zostać wykluczeni. Było to więc metodologicznie raczej słabe potwierdzenie dowodów, chociaż wyniki wskazują na ten sam kierunek.

1. Wani S, Falk GW, Post J, et al. Risk factors for progression of low-grade dysplasia in patients with Barrett’s esophagus. Gastroenterology 2011;141:1179-86, 1186
2. Skacel M, Petras RE, Gramlich TL, et al. The diagnosis of low-grade dysplasia in Barrett’s esophagus and its implications for disease progression. Am J Gastroenterol2000;95:3383-7.
3. Wani S, Mathur SC, Curvers WL, et al. Greater interobserver agreement by endoscopic mucosal resection than biopsy samples in Barrett’s dysplasia. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:783-8.
4. Coco DP, Goldblum JR, Hornick JL, et al. Interobserver variability in the diagnosis of crypt dysplasia in Barrett esophagus. Am J Surg Pathol 2011;35:45-54.
5. Voltaggio L, Montgomery EA, Lam-Himlin D. A clinical and histopathologic focus on Barrett esophagus and Barrett-related dysplasia. Arch Pathol Lab Med. 2011 Oct;135(10):1249-60.
6. Curvers WL, ten Kate FJ, Krishnadath KK, Visser M, Elzer B, Baak LC, Bohmer C, Mallant-Hent RC, van Oijen A, Naber AH, Scholten P, Busch OR, Blaauwgeers HG, Meijer GA, Bergman JJ. Low-grade dysplasia in Barrett’s esophagus: overdiagnosed and underestimated. Am J Gastroenterol. 2010 Jul;105(7):1523-30. Epub 2010 May 11.
7. Duits LC, Phoa KN, Curvers WL, Ten Kate FJ, Meijer GA, Seldenrijk CA, Offerhaus GJ, Visser M, Meijer SL, Krishnadath KK, Tijssen JG, Mallant-Hent RC, Bergman JJ. Barrett’s oesophagus patients with low-grade dysplasia can be accurately risk-stratified after histological review by an expert pathology panel.Gut. 2015 May;64(5):700-6. Epub 2014 Jul 17.
8. Phoa KN, van Vilsteren FG, Weusten BL, Bisschops R, Schoon EJ, Ragunath K, Fullarton G, Di Pietro M, Ravi N, Visser M, Offerhaus GJ, Seldenrijk CA, Meijer SL, ten Kate FJ, Tijssen JG, Bergman JJ. Radiofrequency ablation vs endoscopic surveillance for patients with Barrett esophagus and low-grade dysplasia: a randomized clinical trial. JAMA. 2014 Mar 26;311(12):1209-17.
9. Orman ES, Li N, Shaheen NJ. Efficacy and durability of radiofrequency ablation for Barrett’s Esophagus: systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Oct;11(10):1245-55. doi: 10.1016/j.cgh.2013.03.039. Epub 2013 May 2.
10. Lee JK, Cameron RG, Binmoeller KF, Shah JN, Shergill A, Garcia-Kennedy R, Bhat YM. Recurrence of subsquamous dysplasia and carcinoma after successful endoscopic and radiofrequency ablation therapy for dysplastic Barrett’s esophagus. Endoscopy. 2013 Jul;45(7):571-4. doi: 10.1055/s-0032-1326419. Epub 2013 Apr 16.
11. Gupta M, Iyer PG, Lutzke L, Gorospe EC, Abrams JA, Falk GW, Ginsberg GG, Rustgi AK, Lightdale CJ, Wang TC, Fudman DI, Poneros JM, Wang KK. Recurrence of esophageal intestinal metaplasia after endoscopic mucosal resection and radiofrequency ablation of Barrett’s esophagus: results from a US Multicenter Consortium. Gastroenterology. 2013 Jul;145(1):79-86.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.03.008. Epub 2013 Mar 15.
12. Guarner-Argente C, Buoncristiano T, Furth EE, Falk GW, Ginsberg GG. Long-term outcomes of patients with Barrett’s esophagus and high-grade dysplasia or early cancer treated with endoluminal therapies with intention to complete eradication. Gastrointest Endosc. 2013 Feb;77(2):190-9. doi: 10.1016/j.gie.2012.10.013.
13. Dulai PS, Pohl H, Levenick JM, Gordon SR, MacKenzie TA, Rothstein RI. Radiofrequency ablation for long- and ultralong-segment Barrett’s esophagus: a comparative long-term follow-up study. Gastrointest Endosc. 2013 Apr;77(4):534-41. doi: 10.1016/j.gie.2012.10.021. Epub 2013 Jan 3.
14. Orman ES, Kim HP, Bulsiewicz WJ, Cotton CC, Dellon ES, Spacek MB, Chen X, Madanick RD, Pasricha S, Shaheen NJ. Intestinal metaplasia recurs infrequently in patients successfully treated for Barrett’s esophagus with radiofrequency ablation. Am J Gastroenterol. 2013 Feb;108(2):187-95; quiz 196. doi: 10.1038/ajg.2012.413. Epub 2012 Dec 18.
15. Shaheen NJ, Overholt BF, Sampliner RE, Wolfsen HC, Wang KK, Fleischer DE, Sharma VK, Eisen GM, Fennerty MB, Hunter JG, Bronner MP, Goldblum JR, Bennett AE, Mashimo H, Rothstein RI, Gordon SR, Edmundowicz SA, Madanick RD, Peery AF, Muthusamy VR, Chang KJ, Kimmey MB, Spechler SJ, Siddiqui AA, Souza RF, Infantolino A, Dumot JA, Falk GW, Galanko JA, Jobe BA, Hawes RH, Hoffman BJ, Sharma P, Chak A, Lightdale CJ. Durability of radiofrequency ablation in Barrett’s esophagus with dysplasia. Gastroenterology. 2011 Aug;141(2):460-8. doi: 10.1053/j.gastro.2011.04.061. Epub 2011 May 6.

.