FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

Izradypina jest dihydropirydynowym blokerem kanałów wapniowych. Wiąże się z kanałami wapniowymi z dużym powinowactwem i specyficznością oraz hamuje przepływ wapnia do mięśnia sercowego i mięśni gładkich. Efekty obserwowane w doświadczeniach mechanistycznych in vitro i badane u nieuszkodzonych zwierząt i człowieka są zgodne z tym mechanizmem działania i są typowe dla tej klasy.

Z wyjątkiem działania moczopędnego, którego mechanizm nie jest dokładnie poznany, efekty farmakodynamiczne izradypiny obserwowane u całych zwierząt można również wyjaśnić działaniem blokującym kanały wapniowe, zwłaszcza działaniem rozszerzającym tętniczki, które zmniejsza opór systemowy i obniża ciśnienie krwi, z niewielkim zwiększeniem spoczynkowej częstości akcji serca. Chociaż podobnie jak inne dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego, izradypina wykazuje ujemne działanie inotropowe w warunkach in vitro, badania przeprowadzone u nieuszkodzonych, znieczulonych zwierząt wykazały, że działanie rozszerzające naczynia występuje w dawkach mniejszych niż te, które wpływają na kurczliwość. U pacjentów z prawidłową czynnością komór, właściwości izradypiny zmniejszające obciążenie następcze prowadzą do pewnego zwiększenia rzutu serca.

Wpływ u pacjentów z upośledzoną czynnością komór nie został w pełni zbadany.

Działanie kliniczne

Zależne od dawki zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi w pozycji leżącej i stojącej uzyskuje się w ciągu 2-3 godzin po podaniu pojedynczej dawki doustnej 2.5 mg, 5 mg, 10 mg i 20 mg preparatu DynaCirc® (izradypina), z czasem działania (co najmniej 50% szczytowej odpowiedzi) wynoszącym ponad 12 godzin po podaniu największej dawki.

DynaCirc® (izradypina) została wykazana w kontrolowanych, podwójnie ślepych badaniach klinicznych jako skuteczny środek przeciwnadciśnieniowy, gdy jest stosowany w monoterapii lub gdy jest dodawany do terapii diuretykami tiazydowymi. Wykazano, że podczas przewlekłego stosowania dawki podzielone (mc.) w zakresie 5-20 mg na dobę są skuteczne, a odpowiedź na leczenie u podstawy (przed podaniem kolejnej dawki) wynosi ponad 50% szczytowego działania na ciśnienie krwi. Odpowiedź jest zależna od dawki w zakresie 5-10 mg na dobę. DynaCirc® (izradypina) jest równie skuteczny w obniżaniu ciśnienia krwi w pozycji leżącej, siedzącej i stojącej.

Przy przewlekłym podawaniu, wzrost tętna w spoczynku wynosił średnio około 3-5 uderzeń/min. Te wzrosty nie były związane z dawką.

Hemodynamika

U człowieka, rozszerzenie naczyń obwodowych wywołane przez DynaCirc® (izradypina) jest odzwierciedlone przez zmniejszenie systemowego oporu naczyniowego i zwiększenie rzutu serca. W badaniach hemodynamicznych przeprowadzonych u pacjentów z prawidłową czynnością lewej komory po dożylnym podaniu izradypiny stwierdzono zwiększenie wskaźnika sercowego, wskaźnika objętości wyrzutowej, przepływu krwi w zatoce wieńcowej, częstości akcji serca oraz szczytowego dodatniego dP/dt lewej komory. Zmniejszono systemowy, wieńcowy i płucny opór naczyniowy. Badania te przeprowadzono z zastosowaniem dawek izradypiny, które powodowały klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego. Kliniczne konsekwencje tych efektów hemodynamicznych, jeśli takie istnieją, nie zostały ocenione.

Wpływ na częstość akcji serca jest zmienny, zależny od szybkości podawania i obecności choroby serca. Chociaż po podaniu dożylnym izradypiny obserwuje się zwiększenie zarówno szczytowego dodatniego dP/dt, jak i frakcji wyrzutowej LV, nie można stwierdzić, czy jest to dodatnie działanie inotropowe ze względu na jednoczesne zmiany obciążenia wstępnego i następczego. U pacjentów z chorobą wieńcową poddawanych stymulacji przedsionkowej podczas cewnikowania serca, izradypina podawana dożylnie zmniejszała zaburzenia czynności skurczowej. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności lewej komory serca izradypina podawana doustnie i dożylnie w dawkach obniżających ciśnienie tętnicze o 12%-30% powodowała poprawę wskaźnika sercowego bez zwiększenia częstości akcji serca oraz bez zmiany lub zmniejszenia ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych. Połączenie izradypiny z propranololem nie wpływało istotnie na dP/dt max lewej komory. Konsekwencje kliniczne tych efektów nie zostały ocenione.

Elektrofizjologiczne efekty

Ogólnie nie zaobserwowano szkodliwego wpływu na układ przewodzenia serca podczas stosowania produktu DynaCirc® (izradypina).

Badania elektrofizjologiczne przeprowadzono u pacjentów z prawidłową czynnością węzła zatokowego i przedsionkowo-komorowego. Izradipina podawana dożylnie w dawkach zmniejszających skurczowe ciśnienie krwi nie wpływała na odstępy PR, QRS, AH* lub HV*.

Nie zaobserwowano zmian w długości cyklu Wenckebacha, okresach refrakcji przedsionków i komór. W jednym z badań zaobserwowano nieznaczne wydłużenie odstępu QTC o 3%. Wpływ na czas powrotu węzła zatokowego (CSNRT) był łagodny lub nie obserwowano go.

U pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego, w dawkach, które znacząco obniżały ciśnienie krwi, izradypina podawana dożylnie nie wywierała depresyjnego wpływu na czynność węzła zatokowego i przedsionkowo-komorowego.

Farmakokinetyka i Metabolizm

Izradypina jest wchłaniana w 90%-95% i podlega rozległemu metabolizmowi pierwszego przejścia, co skutkuje biodostępnością wynoszącą około 15%-24%. Izradypina jest wykrywalna w osoczu w ciągu 20 minut po podaniu pojedynczej dawki doustnej 2,5-20 mg, a szczytowe stężenie wynoszące około 1 ng/mL/mg dawki występuje około 1,5 godziny po podaniu leku. Podanie DynaCirc® (izradypiny) z pokarmem znacznie wydłuża czas do osiągnięcia szczytu o około godzinę, ale nie ma wpływu na całkowitą dostępność biologiczną (pole pod krzywą) leku. Izradypina jest w 95% związana z białkami osocza. Zarówno szczytowe stężenie w osoczu, jak i AUC wykazują liniową zależność od dawki w zakresie dawek 0-20 mg. Eliminacja izradypiny jest dwufazowa, z wczesnym okresem półtrwania wynoszącym 1½-2 godziny i końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 8 godzin. Całkowity klirens izradypiny wynosi 1,4 l/min, a pozorna objętość dystrybucji 3 l/kg. Izradypina jest całkowicie metabolizowana przed wydaleniem, a w moczu nie wykrywa się niezmienionego leku. Scharakteryzowano sześć metabolitów we krwi i moczu, przy czym monokwasy pochodnej pirydyny i cykliczny produkt laktonowy stanowią > 75% zidentyfikowanego materiału. Około 60%-65% podanej dawki jest wydalane z moczem, a 25%-30% z kałem. Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 mL/min) zwiększają dostępność biologiczną (AUC) izradypiny o 45%. Postępujące pogorszenie odwraca tę tendencję, a pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 mL/min), którzy byli poddawani hemodializie, wykazują o 20%-50% mniejszą wartość AUC niż zdrowi ochotnicy. Nie są dostępne informacje farmakokinetyczne dotyczące terapii lekiem podczas hemodializy. U pacjentów w podeszłym wieku, Cmax i AUC są zwiększone odpowiednio o 13% i 40%; u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, Cmax i AUC są zwiększone odpowiednio o 32% i 52% (patrz: DAWKOWANIE I ADMINISTRACJA).