Badania epidemiologiczne i próby leków przeciwnadciśnieniowych wykazały, że skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi ma wyraźny związek z zachorowalnością i śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych,1,2 która z tego powodu jest większa u osób z nadciśnieniem niż u osób z normotensją. Dodatkowo nasza grupa i inni wykazali, że (1) związek ten jest bliższy, gdy bierze się pod uwagę średnie 24-godzinne ciśnienie krwi, a nie ciśnienie biurowe3-9 oraz (2) że dla danego średniego 24-godzinnego ciśnienia krwi uszkodzenie narządów towarzyszące nadciśnieniu jest bardziej wyraźne, jeśli zmienność ciśnienia krwi występująca w ciągu 24 godzin jest większa.3-5,10,11-17 Dowody te mogą sugerować, że rokowanie u pacjenta zależy nie tylko od średniego poziomu ciśnienia tętniczego, ale w pewnym stopniu również od stopnia wahań ciśnienia tętniczego w ciągu doby.

Trzecim zjawiskiem związanym z ciśnieniem tętniczym, które może potencjalnie wpływać na uszkodzenie narządów i rokowanie, jest szybkość, z jaką następują zmiany ciśnienia tętniczego w ciągu 24 godzin. Dzieje się tak dlatego, że szybsze zmiany ciśnienia krwi mogą powodować większe obciążenie ściany tętnicy i w ten sposób łatwiej zapoczątkować kaskadę zdarzeń, które ostatecznie prowadzą do trwałych zmian w układzie sercowo-naczyniowym.18-21 Nigdy jednak nie badano dominującego tempa zmian przejściowych ciśnienia krwi w ciągu dnia i nocy u ludzi. Nie ustalono również, czy tempo to jest podobne czy różne u osób z prawidłowym ciśnieniem krwi w porównaniu z osobami z wysokim ciśnieniem krwi. Nasze badanie miało na celu rozwiązanie tych dwóch kwestii.

Metody

Przedmioty

Nasze badanie obejmowało łącznie 34 niepalących osób (29 mężczyzn), których wskaźnik masy ciała mieścił się w zakresie 21-27 (średnia±SE, 24,8±2,3). Występowanie zespołu obturacyjnego bezdechu sennego wykluczono w sposób racjonalny, choć pośrednio, na podstawie wywiadu ze współmałżonkami na temat cech snu badanych oraz na podstawie stwierdzenia prawidłowego nocnego spadku ciśnienia tętniczego i tętna u wszystkich badanych.22,23 Czternastu uczestników (wiek 32,6±3,5 roku, średnia±SE) było normotensyjnymi ochotnikami, u których ciśnienie tętnicze w gabinecie utrzymywało się <140/90 mm Hg w 3 zestawach pomiarów biurowych wykonanych w odstępie 1 miesiąca, a 20 uczestników miało nadciśnienie tętnicze zasadnicze (ciśnienie tętnicze w gabinecie, mierzone jak wyżej, utrzymujące się ≥140/90 mm Hg; wiek 50±2,8 roku). Do badania wybrano pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których (1) nie stwierdzono w wywiadzie ani w badaniach klinicznych powikłań związanych z nadciśnieniem tętniczym (tj. choroby wieńcowej, niewydolności serca, choroby naczyniowo-mózgowej, niewydolności nerek lub choroby tętnic obwodowych), (2) nie stwierdzono istotnych subklinicznych uszkodzeń narządowych (tj, elektrokardiograficzne lub echokardiograficzne dowody przerostu lewej komory, blaszki miażdżycowe w badaniu echo-Doppler tętnic szyjnych, dno siatkówki w stopniu III lub IV według klasyfikacji Keitha-Wagenera lub białkomocz) oraz (3) leczenie przeciwnadciśnieniowe w ciągu ostatnich 2 miesięcy. Pacjenci z cukrzycą i hipercholesterolemią (stężenie cholesterolu w surowicy >240 mg/dl) również zostali wykluczeni z badania.

Pomiar ciśnienia krwi

U wszystkich badanych ciśnienie krwi mierzono śródtętniczo i w warunkach ambulatoryjnych w ciągu 24 godzin (system Oxford),24,25 za pomocą cewnika wprowadzonego przezskórnie do tętnicy ramiennej lub promieniowej ramienia niedominującego, po wykonaniu testu Allena w celu ustalenia zachowania krążenia w ręce przez tętnicę łokciową. Cewnik (umieszczony w tętnicy po znieczuleniu miejscowym 2% lidokainą) był połączony sztywnościenną plastikową rurką z pleksiglasową skrzynką umieszczoną na klatce piersiowej na wysokości serca. Puszka zawierała przetwornik ciśnienia tętniczego, urządzenie perfuzyjne składające się z 40 mL heparynizowanego roztworu soli fizjologicznej oraz zminiaturyzowaną, zasilaną bateryjnie pompę perystaltyczną, której zadaniem było utrzymanie drożności cewnika przez 24 godziny. Sygnał ciśnienia krwi typu beat-to-beat był zapisywany na magnetycznym rejestratorze kasetowym (Oxford Medilog, Oxford Instruments) w celu późniejszej analizy. Podczas rejestracji badani mogli swobodnie poruszać się po terenie szpitala i angażować się w czynności społeczne typowe dla pacjentów hospitalizowanych (oglądanie telewizji, gra w karty, spacery po ogrodzie szpitalnym, wizyty krewnych itp.) Dalsze szczegóły dotyczące techniki monitorowania ciśnienia tętniczego zastosowanej w tym badaniu zostały opublikowane.24 Wszyscy uczestnicy zgłosili się do badania po szczegółowym wyjaśnieniu jego charakteru i celu. Protokół badania został zatwierdzony przez komisje etyczne naszych instytucji.

Analiza danych

U każdego uczestnika sygnał ciśnienia krwi był konwertowany z sygnału analogowego na cyfrowy z rozdzielczością 12 bitów przy 165 Hz. Wartości skurczowego ciśnienia krwi (SBP) uzyskano z każdego uderzenia serca. Szeregi czasowe SBP były skanowane w celu identyfikacji ramp SBP składających się z 3 lub więcej kolejnych uderzeń charakteryzujących się, odpowiednio, postępującym wzrostem lub obniżeniem SBP o 1 mm Hg na uderzenie, które określano odpowiednio jako SBP+ i SBP-. Nachylenie rampy oceniano obliczając nachylenie linii regresji między wartościami SBP zawartymi w rampie a czasem. Długość rampy oceniano na podstawie liczby uderzeń serca zawartych w rampie. Oddzielnie analizowano SBP+ i SBP-, którym towarzyszyły i nie towarzyszyły odruchowe zmiany w odstępie tętna (odpowiednio wydłużenie i skrócenie). Odstęp między kolejnymi szczytami skurczowymi obliczano jako odstęp między kolejnymi szczytami skurczowymi, po interpolacji parabolicznej szczytów fali tętna. Poprzednie badania wykazały, że odpowiada to wartościom odstępu RR uzyskanym w EKG w normalnych warunkach behawioralnych.26 Dalsze szczegóły dotyczące analizy ramp SBP opublikowano wcześniej.27 Dane uśredniano dla każdej godziny, dla 4-godzinnego podokresu w ciągu dnia (od 8.00 do południa), dla 4-godzinnego podokresu w nocy (od północy do 4.00) i dla całej doby. Podokresy dzienny i nocny zostały wybrane na podstawie dzienniczków pacjentów wskazujących, że byli oni odpowiednio obudzeni i śpiący. Średnie nachylenie rampy obliczano również dla każdego tercyla rozkładu wartości SBP występujących na początku rampy, oddzielnie u osób z normotensją i nadciśnieniem tętniczym.

Dane uzyskane u poszczególnych osób uśredniano oddzielnie dla grupy osób z normotensją i nadciśnieniem tętniczym. Do oceny istotności średnich różnic między grupami zastosowano niesparowany test t-Studenta, natomiast do oceny istotności różnic między podokresami dziennymi i nocnymi w każdej z grup zastosowano sparowany test t-Studenta. W przypadku wartości godzinowych różnice międzygrupowe analizowano za pomocą ANOVA dla miar powtarzanych. Różnice między poszczególnymi godzinami oceniano również w analizie post hoc za pomocą testu t z poprawką Bonferroniego. Obliczono współczynniki korelacji Pearsona między parametrami rampy a średnimi 24-godzinnymi wartościami ciśnienia tętniczego. Parametry rampy były również uśredniane dla różnych tercyli SBP mierzonego na początku rampy. Biorąc pod uwagę różnicę wieku między grupami, potencjalny wpływ tego czynnika na różnice w parametrach rampy między osobami normotensyjnymi i z nadciśnieniem tętniczym został zbadany za pomocą analizy korelacji liniowej między parametrami rampy a wiekiem. Istotność statystyczna została określona na poziomie P<0,05. Jeśli nie zaznaczono inaczej, symbol ± odnosi się do błędu standardowego średniej. Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu oprogramowania SPSS (SPSS Inc).

Wyniki

Średnie 24-godzinne SBP wynosiło 112,9±2,1 mm Hg w grupie normotensyjnej i 159,4±5,7 mm Hg w grupie hipertensyjnej, z typowym profilem okołodobowym ciśnienia tętniczego w obu grupach (Rycina 1).

Jak pokazano na rycinie 2 (lewy panel), zarówno w grupie normotensyjnej, jak i hipertensyjnej, w ciągu dnia i nocy występowały setki ramp SBP+ i SBP-, łącznie kilka tysięcy ramp każdego typu w całym 24-godzinnym okresie rejestracji, przy czym liczba obu typów ramp była nieco mniejsza w nocy niż w ciągu dnia. Nie stwierdzono istotnej różnicy w liczbie ramp SBP+ i SBP- między osobami normotensyjnymi i z nadciśnieniem tętniczym w ciągu dnia, natomiast w nocy oba typy ramp występowały istotnie częściej w tej drugiej grupie niż w pierwszej (ryc. 2).

Jak pokazano na rycinie 2 (panel środkowy), długość ramp SBP+ i SBP- była (1) zwykle około 41/2 uderzeń, (2) mniejsza w nocy niż w ciągu dnia, i (3) nakładająca się w ciągu 24 godzin u osób normotensyjnych i nadciśnieniowych. Nie dotyczyło to jednak nachylenia rampy, które w ciągu 24 godzin było niezmiennie większe u osób z nadciśnieniem tętniczym niż u osób z normotensją (ryc. 2, prawy panel i ryc. 3). Dla całego 24-godzinnego okresu różnica ta wynosiła +26,9% dla ramp SBP+ i +37,0% dla ramp SBP-, w obu przypadkach osiągając znamienność statystyczną. Różnica w nachyleniu między 2 grupami nie wykazywała korelacji z wiekiem (ryc. 4) i pozostawała istotna statystycznie, gdy oddzielnie rozpatrywano rampy, którym nie towarzyszyły odruchowe zmiany odstępu tętna (ryc. 5). Gdy trzeciorzędowe wartości SBP na początku rampy zostały wykreślone w stosunku do odpowiadających im wartości nachylenia rampy (połączone SBP+ i SBP-), zaobserwowano tendencję do zwiększania się nachylenia rampy w miarę wzrostu początkowego SBP. Dotyczyło to zarówno grupy normotensyjnej, jak i hipertensyjnej (ryc. 6).

Dyskusja

Nowatorskim odkryciem obecnego badania jest to, że nachylenie gwałtownych i krótkotrwałych zmian SBP, które zidentyfikowano na podstawie komputerowej analizy sygnału ciśnienia tętniczego podczas 24-godzinnego zapisu beat-to-beat, było znacząco i wyraźnie większe u osób z nadciśnieniem tętniczym niż u osób normotensyjnych. Różnica ta była (1) widoczna zarówno w ciągu dnia, jak i w nocy oraz (2) równie wyraźna, gdy szybkie i krótkotrwałe zmiany SBP polegały na wzroście SBP i gdy polegały na obniżeniu SBP.

Można zatem stwierdzić, że w życiu codziennym pacjenci z nadciśnieniem tętniczym charakteryzują się nie tylko większą bezwzględną wielkością ogólnych zmian ciśnienia tętniczego (jak wykazano we wcześniejszych badaniach, w których zmiany te określano ilościowo jako odchylenie standardowe 24-godzinnych wartości ciśnienia tętniczego)24,28 , ale także zmianami, które zachodzą bardziej gwałtownie niż u osób normotensyjnych. Może to mieć implikacje kliniczne, ponieważ traumatyczny wpływ ciśnienia wewnątrznaczyniowego na ścianę naczynia i wynikające z tego zmiany, które mogą zapoczątkować i pogorszyć przebudowę naczyń i miażdżycę, mogą mieć komponentę dynamiczną, a nie statyczną.19,20

Mechanizmy odpowiedzialne za większą stromość zmian SBP obserwowanych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie zostały wyjaśnione w naszym badaniu. Należy jednak podkreślić, że mimo różnicy wieku między 2 grupami, zjawisko to nie wynikało ze starzenia się per se, ponieważ w całej populacji badanych wiek nie miał związku z nachyleniem rampy. Należy również podkreślić, że większa stromość zmian SBP u osób z nadciśnieniem tętniczym nie wynikała z mniejszej zdolności tych osób do przeciwstawiania się szybko pojawiającym się zmianom ciśnienia tętniczego poprzez zmiany odruchu z baroreceptorów w zakresie częstości akcji serca,29 ponieważ różnica w nachyleniu rampy między grupą z nadciśnieniem tętniczym a grupą normotensyjną utrzymywała się, gdy analizowano tylko rampy SBP, którym nie towarzyszyły odruchowe zmiany częstości akcji serca. Należy zatem rozważyć inne możliwości. Po pierwsze, bardziej gwałtowne zmiany SBP obserwowane u osób z nadciśnieniem tętniczym mogą wynikać z faktu, że wpływ na ciśnienie tętnicze bodźców środowiskowych i psychologicznych typowych dla życia codziennego został wzmocniony na poziomie naczyniowym przez zwiększoną sztywność ściany i/lub większy stosunek ściany do światła30 , które charakteryzują nadciśnienie tętnicze. Dodatkową możliwością jest to, że zmiany SBP były bardziej gwałtowne u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, ponieważ u tych pacjentów wpływ bodźców środowiskowych i psychologicznych na ciśnienie tętnicze jest wzmocniony na poziomie centralnym. Oznaczałoby to, że tak jak opisano to w przypadku zwierzęcych modeli nadciśnienia,31-33 ludzkie nadciśnienie zasadnicze również charakteryzuje się nadreaktywnością układu współczulnego na różne bodźce życia codziennego. Trzecią możliwością jest to, że gwałtowniejsze zmiany SBP obserwowane u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wynikają z odwrotnej zależności między rozciągliwością dużych tętnic a ciśnieniem tętniczym.34-36 Oznacza to, że wraz ze wzrostem ciśnienia tętniczego duże tętnice stają się sztywniejsze, co powoduje większą zmianę SBP przy każdej zmianie objętości wyrzutowej. Te możliwości nie wykluczają się wzajemnie i wszystkie mogą przyczyniać się do stwierdzonych przez nas różnic. Dane przedstawione na rycinie 6 mogą jednak przemawiać za głównym udziałem ostatniego mechanizmu, ponieważ przy podobnym SBP (najwyższy tercet grupy normotensyjnej i najniższy tercet grupy nadciśnieniowej) nachylenia ramp były podobne u pacjentów normotensyjnych i z nadciśnieniem. Sugeruje to, że większe nachylenie rampy SBP u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niż u osób z normotensją może być w dużej mierze spowodowane wyższymi wartościami ciśnienia tętniczego per se.

W porównaniu z porą dzienną sen nocny charakteryzuje się zasadniczo niższym poziomem ciśnienia tętniczego i mniejszą jego zmiennością. Nasze badania dostarczają pierwszych dowodów na to, że ten stan charakteryzuje się również zmianami ciśnienia krwi, które są mniej gwałtowne niż w ciągu dnia, co ma miejsce zarówno u osób z prawidłowym, jak i podwyższonym ciśnieniem krwi. Może to stanowić dodatkowe wyjaśnienie mniejszej częstości występowania chorobowych i śmiertelnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, które, jak wielokrotnie wykazano, występują w nocy.37 Oznacza to, że ta mniejsza częstość może zależeć, oprócz innych czynników niemechanicznych,38 od niższego i bardziej stabilnego ciśnienia tętniczego. Może to jednak dodatkowo zależeć od tego, że zmiany ciśnienia tętniczego zachodzą mniej gwałtownie.

Na koniec chcielibyśmy odnieść się do kilku potencjalnych ograniczeń naszego badania. Po pierwsze, nasza analiza opiera się na danych zebranych u 34 osób. Może się to wydawać stosunkowo niewielką liczbą. Jednak, aby zmaksymalizować dokładność oszacowania nachylenia i sprawić, by dane były adekwatne do warunków życia codziennego, musieliśmy wykorzystać 24-godzinne zapisy ciśnienia tętniczego, co uniemożliwiło zaangażowanie dużej liczby pacjentów. Co więcej, ilość uzyskanych informacji nie była mała, jeśli weźmie się pod uwagę, że zapis beat-by-beat prowadzony przez 24 godziny pozwala na uzyskanie ogromnej ilości danych dla każdego uczestnika badania (ponad 104 000 fal tętna dla każdego zapisu). Po drugie, w naszym badaniu brali udział głównie mężczyźni, co uniemożliwia nam ocenę ewentualnych różnic płciowych w opisywanym przez nas zjawisku. Ta kwestia będzie musiała zostać poruszona w przyszłych badaniach.

Perspektywy

Nasze badanie dodaje nowe informacje na temat charakterystyki zmienności ciśnienia tętniczego przy prawidłowym i wysokim ciśnieniu krwi, poprzez dostarczenie po raz pierwszy danych na temat nachylenia zmian BP beat-by-beat u ludzi, ocenianych w warunkach życia codziennego. Dane zebrane za pomocą 24-godzinnych ambulatoryjnych zapisów ciśnienia tętniczego wyraźnie pokazują, że w życiu codziennym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym występują szybkie i krótkotrwałe wzrosty i obniżenia SBP, które są bardziej strome niż u osób normotensyjnych w ciągu dnia i nocy. Te gwałtowne zmiany ciśnienia tętniczego mogą wynikać z nadreaktywności układu współczulnego na bodźce życia codziennego, remodelingu tętnic i/lub większej sztywności tętnic. Niezależnie od mechanizmów, zwiększona stromość rampy może mieć implikacje kliniczne, ponieważ bardziej strome wzrosty i spadki ciśnienia wewnątrznaczyniowego mogą być związane z większym efektem urazowym na ściany naczyń i mogą ułatwiać ich uszkodzenie. Kwestia ta powinna jednak być przedmiotem dalszych badań w przyszłości, być może z wykorzystaniem obecnej dostępności nieinwazyjnych technik ciągłego monitorowania ciśnienia krwi.39-41

Przypisy

.