Rozdział ten odpowiada na fragmenty z Sekcji B(ii) Syllabusa 2017 CICM Primary, który oczekuje od kandydata na egzamin „Opisania wchłaniania i czynników, które na nie wpływają”. Jeśli ktoś zostałby poproszony o wymienienie najważniejszego spośród tych czynników, które będą na to wpływać, musiałby wymienić współczynnik podziału lipidowo-wodnego, który jest określany przez pKa leku i pH płynów ustrojowych.
Ujmując rzecz prosto, w roztworze słabe kwasy i zasady będą obecne w pewnej kombinacji form zjonizowanych i niezjonizowanych. Z tych niekompletnie zjonizowanych substancji, formy niezjonizowane będą rozpuszczalne w lipidach, podczas gdy formy zjonizowane nie będą. Proporcja cząsteczek zjonizowanych do niezjonizowanych jest określona przez pH roztworu i pKa leku (pKa to pH, przy którym stężenie form zjonizowanych i niezjonizowanych jest równe).
Ujmując to jeszcze prościej:
Substancja stanie się bardziej rozpuszczalna w tłuszczach w roztworze o pH zbliżonym do jej własnego pH.
- Słaby kwas jest bardziej rozpuszczalny w tłuszczach w roztworze kwaśnym
- Słaba zasada jest bardziej rozpuszczalna w tłuszczach w roztworze zasadowym.
- Słaby kwas jest bardziej rozpuszczalny w WODZIE w roztworze alkalicznym
- Słaba zasada jest bardziej rozpuszczalna w WODZIE w roztworze kwaśnym.
Zdeterminowany kandydat na egzamin szukający szczegółowej opublikowanej literatury na ten temat zwykle znajdzie zadowalającą głębię w każdym głównym podręczniku farmakologii. Goodman i Gilman poświęcają temu tematowi około pół strony. Birkett’s Pharmacology Made Easy nie porusza tego tematu, z wyjątkiem rozdziału o klirensie nerkowym (str.67), gdzie wzajemne oddziaływanie pKa i pH jest omówione w kontekście klirensu nerkowego. Spośród opublikowanych artykułów, najbardziej kompleksowy przegląd dostępny wydaje się być „Acidic and basic drugs in medicinal chemistry” autorstwa Charifson i Walters (2014), z którego ten rozdział zapożycza w dużej mierze.
Relationship of drug pKa and body fluid pH: the pH-partition theory
By być bardziej naukowym w tej kwestii, stosunek polarnych zdysocjowanych cząsteczek do niepolarnych niezdysocjowanych opisuje równanie Hendersona-Hasselbalcha:
Im wyższe pKa, tym mocniejszy kwas ( bardziej zdysocjowany na protony). Słaby kwas będzie obojętny dopóki nie zdysocjuje na ujemnie naładowany jon (anion) i proton. Podczas gdy utrzymuje swój proton, jest nadal obojętny i dlatego jest rozpuszczalny w lipidach. W środowisku zasadowym, istnieje niewiele protonów, a kwas będzie miał tendencję do oddawania ich, stając się zjonizowany i tracąc swoją rozpuszczalność w lipidach.
Dla pretekstu do zabawy z programem Illustrator, związek ten może być przedstawiony jako seria przezroczystych rurek wypełnionych płynem. Ten diagram przedstawia wpływ zmiany pH na rozpuszczalność słabego kwasu w lipidach.
Patrząc na to, że wiele leków jest albo słabymi kwasami albo słabymi zasadami, będą one albo naładowane albo nienaładowane w roztworach o różnym pH. Ogólnie rzecz biorąc, pH płynu pozakomórkowego będzie zawsze w granicach kilku ułamków dziesiętnych od 7,4, a zatem leki o pKa poniżej 7 (tj. słabe kwasy) będą zazwyczaj rozpuszczalne w wodzie. Słabo zasadowe leki o pKa bliższym 8 będą zazwyczaj rozpuszczalne w lipidach i dlatego łatwiej im będzie pokonywać bariery błonowe w drodze do celu.
Ta koncepcja pH i pKa związana z lipofilnością i szybkością/rozległością tworzenia błon nazywana jest „teorią podziału pH”. Jednakże, nie opisuje ona wszystkich możliwych przypadków. Na przykład zwitteriony (hermafrodytyczne neutralne cząsteczki z dodatnimi i ujemnymi grupami polarnymi) przenikają przez dwuwarstwy lipidowe, prezentując się „bokiem” do hydrofobowej błony, co sprawia, że podczas przechodzenia wyglądają jak neutralne, niepolarne cząsteczki. Uważa się, że w ten sposób fluorochinolony uzyskują dostęp wewnątrzkomórkowy (Cramariuc i in., 2012). Co więcej, niektóre zjonizowane substancje występują w tak wysokich stężeniach, że są w stanie przekroczyć dwuwarstwę lipidową wyłącznie dzięki brutalnej sile ich gradientu stężenia (klasycznym przykładem tego jest woda: stężenie wody w czystej wodzie wynosi 55,5 mol/L).
Wartości pKa powszechnie stosowanych leków
Charifson i Walters (2014) przedstawiają doskonały wykres (powielony poniżej bez jakiejkolwiek zgody), aby zademonstrować rozkład wartości pKa w powszechnie stosowanych substancjach. Wybrali wszystkie dostępne leki w ChEMBL i DrugBank, pod warunkiem, że składały się z co najmniej 10 „ciężkich atomów”, miały masę cząsteczkową większą niż 1000 i zawierały w miarę konwencjonalną wiązkę pierwiastków (żadnych lantanowców czy czegokolwiek). Ostateczny zestaw danych zakończył się zbiorem 1778 leków.
Autorzy poszli jeszcze dalej, analizując rozkład pKa w zależności od klasy leku, drogi podania, mechanizmów klirensu i tak dalej. Powstały piękne kolorowe wykresy. Ciekawski kandydat do egzaminu z nieskończonymi zasobami czasu jest skierowany do oryginalnej pracy po więcej szczegółów, ale podstawowe ustalenia składały się z kilku szerokich trendów:
|
Leki kwasowe mają tendencję do…
|
Leki zasadowe mają tendencję do…
|
Ogólnie stwierdzono, że wśród środków ukierunkowanych na receptory błonowe i transportery jest więcej leków zasadowych, natomiast te ukierunkowane na enzymy i kanały jonowe mają tendencję do bycia bardziej neutralnymi.
Dla rozrywki można skonstruować krótką tabelę powszechnie stosowanych leków zasadowych i kwasowych:
|
Słaby kwas (pKa)
|
Słaba zasada (pKa)
|
Uwięzienie jonów
Efekty uwięzienia mają miejsce, gdy leki przekraczają błonę lipidową i wchodzą do obszaru o znacznie innym pH niż to, które zajmowały poprzednio. Zmiana pH może spowodować, że lek nagle stanie się bardziej zjonizowany, a zatem mniej lipofilny. Nie mogąc przekroczyć błony w przeciwnym kierunku, zjonizowane cząsteczki leku skoncentrują się w roztworze jonizującym, co jest zjawiskiem znanym jako „pułapka jonowa”.
Zastosowanie tego w toksykologii jest prawdopodobnie najbardziej interesującym klinicznym zastosowaniem tej koncepcji. Jest to metoda zwiększania klirensu leków, która opiera się na założeniu, że zasadowy mocz sprzyja wydalaniu słabych kwasów, a kwaśny mocz sprzyja wydalaniu słabych zasad. W ten sposób jesteśmy poinstruowani, aby alkalizować mocz, aby promować wydalanie słabych kwasów, takich jak salicylan i urate.
Its nie tylko mocz. Natywne pH płynu ustrojowego wydzieliny pochwy/prostaty, sok żołądkowy i mleko matki mogą powodować efekt uwięzienia, koncentrując cząsteczki leku. Również kwaśne środowiska ropni mogą zakłócać polarność środków znieczulenia miejscowego, czyniąc je mniej rozpuszczalnymi w lipidach, a tym samym mniej skutecznymi.
Znowu bez powodu innego niż rozbawienie, autor zakończy się listą płynów ustrojowych i ich odpowiednich wartości pH, tak aby dociekliwe umysły mogły tworzyć eksperymenty myślowe badające efekty pułapkowania jonów, które mogą mieć miejsce na styku krwi, śliny, kwasu żołądkowego, nasienia i humoru szklistego. W zależności od tego, kto jest badany i który podręcznik czytasz, te wartości mogą być nieco inne.
|
Kwaśne płyny ustrojowe (pH)
|
Zasadowe płyny ustrojowe (pH)
|
.