OSTRZEŻENIE: HEPATOTOKSYCZNOŚĆ, W TYM HEPATYCZNA CHOROBA WENO-OKLUZYJNA (VOD) (ZNANA RÓWNIEŻ JAK SYNDROM OBSTRUKCJI SINUSOIDALNEJ) i ZWIĘKSZONE RYZYKO PONADHEMATOPOETYCKIEGO TRANSPLANTU KOMÓREK MACIERZYSTYCH (HSCT) NIEZAWODZĄCE ŚMIERTELNOŚCI (NRM):

• Hepatotoksyczność, w tym śmiertelna i zagrażająca życiu VOD, występowała u pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy BESPONSA. Ryzyko wystąpienia VOD było większe u pacjentów, u których po leczeniu produktem BESPONSA przeprowadzono HSCT. Stosowanie schematów kondycjonowania HSCT zawierających 2 środki alkilujące i ostatnia bilirubina całkowita ≥ górnej granicy normy (ULN) przed HSCT były istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia VOD
• Inne czynniki ryzyka VOD u pacjentów leczonych produktem BESPONSA obejmowały trwającą lub wcześniejszą chorobę wątroby, wcześniejsze HSCT, podwyższony wiek, późniejsze linie ratunkowe i większa liczba cykli leczenia produktem BESPONSA
• Zwiększenie wyników testów wątrobowych może wymagać przerwania dawkowania, zmniejszenia dawki lub trwałego przerwania leczenia produktem BESPONSA. Należy trwale przerwać leczenie w przypadku wystąpienia VOD. Jeśli wystąpi ciężka VOD, należy leczyć zgodnie ze standardową praktyką medyczną
• Występowała wyższa śmiertelność po HSCT bez nawrotu choroby u pacjentów otrzymujących produkt BESPONSA, co skutkowało wyższą śmiertelnością w 100. dniu po HSCT

Hepatotoksyczność, w tym niewydolność wątroby: Hepatotoksyczność, w tym śmiertelna i zagrażająca życiu VOD, wystąpiła u 23/164 pacjentów (14%) podczas lub po leczeniu produktem BESPONSA lub po kolejnym HSCT. VOD zgłaszano do 56 dni po podaniu ostatniej dawki w trakcie leczenia lub w trakcie obserwacji bez następującego po nim HSCT. Mediana czasu od HSCT do wystąpienia VOD wynosiła 15 dni.

Pacjenci z wcześniejszą VOD lub ciężką toczącą się chorobą wątroby są narażeni na zwiększone ryzyko pogorszenia się choroby wątroby, w tym rozwoju VOD, po leczeniu produktem BESPONSA. Należy ściśle monitorować oznaki i objawy VOD; mogą one obejmować zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, powiększenie wątroby (które może być bolesne), szybki przyrost masy ciała i wodobrzusze. W przypadku pacjentów przystępujących do HSCT, zalecany czas trwania leczenia produktem BESPONSA wynosi 2 cykle. U pacjentów, u których po 2 cyklach nie uzyskano CR lub CRi i MRD-negatywności, można rozważyć trzeci cykl. Należy ściśle monitorować próby wątrobowe w ciągu pierwszego miesiąca po HSCT, a następnie rzadziej, zgodnie ze standardową praktyką medyczną.

Zwiększenie stopnia 3/4 w aminotransferazie asparaginianowej, aminotransferazie alaninowej i bilirubinie całkowitej wystąpiło odpowiednio u 7/160 (4%), 7/161 (4%) i 8/161 (5%) pacjentów.

Zwiększone ryzyko śmiertelności niezwiązanej z nawrotem choroby po HSCT (NRM): Stwierdzono wyższy wskaźnik NRM po HSCT u pacjentów otrzymujących produkt BESPONSA, co skutkowało wyższym wskaźnikiem śmiertelności po HSCT w dniu 100. Odsetek NRM po HSCT wynosił 31/79 (39%) w ramieniu BESPONSA i 8/35 (23%) w ramieniu chemioterapii wybranej przez badacza. W ramieniu BESPONSA, najczęstszymi przyczynami NRM po HSCT były VOD i infekcje. Należy ściśle monitorować objawy toksyczności po HSCT, w tym oznaki i objawy zakażenia oraz VOD.

Melosupresja: Podczas stosowania produktu BESPONSA występowała mielosupresja oraz ciężkie, zagrażające życiu i śmiertelne powikłania mielosupresji, w tym zdarzenia krwotoczne i zakażenia. Trombocytopenię i neutropenię zgłaszano odpowiednio u 83/164 pacjentów (51%) i 81/164 pacjentów (49%). Neutropenię gorączkową zgłoszono u 43/164 pacjentów (26%).

Monitorować pełną morfologię krwi przed podaniem każdej dawki produktu BESPONSA oraz monitorować oznaki i objawy zakażenia, krwawienia/krwotoku lub innych skutków mielosupresji podczas leczenia i zapewnić odpowiednie postępowanie. W razie potrzeby należy podawać profilaktyczne środki przeciwzakaźne w trakcie i po zakończeniu leczenia produktem BESPONSA. Może być wymagane przerwanie dawkowania, zmniejszenie dawki lub trwałe przerwanie leczenia.

Reakcje związane z infuzją: Reakcje związane z infuzją (wszystkie stopnia 2) odnotowano u 4/164 pacjentów (2%). Przed podaniem dawki należy zastosować premedykację z użyciem kortykosteroidu, leku przeciwgorączkowego i przeciwhistaminowego. Należy ściśle monitorować pacjentów w trakcie i przez co najmniej 1 godzinę po zakończeniu infuzji pod kątem możliwości wystąpienia reakcji związanych z infuzją, w tym objawów takich jak gorączka, dreszcze, wysypka lub problemy z oddychaniem. W przypadku wystąpienia reakcji związanej z infuzją należy przerwać infuzję i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. W zależności od ciężkości, należy rozważyć przerwanie infuzji lub podanie steroidów i leków przeciwhistaminowych. W przypadku ciężkich lub zagrażających życiu reakcji związanych z infuzją, należy na stałe przerwać stosowanie produktu BESPONSA.

Przedłużenie odstępu QT: U 4/162 pacjentów (3%) stwierdzono wydłużenie odstępu QT skorygowanego o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericia o ≥60 msec w stosunku do wartości wyjściowych. Produkt leczniczy BESPONSA należy podawać ostrożnie pacjentom, u których w przeszłości występowało wydłużenie odstępu QTc lub którzy mają do tego predyspozycje, którzy przyjmują produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT oraz u pacjentów z zaburzeniami elektrolitowymi. Przed rozpoczęciem leczenia i po rozpoczęciu stosowania jakiegokolwiek leku, o którym wiadomo, że wydłuża odstęp QTc, należy wykonać elektrokardiogram i oznaczyć stężenie elektrolitów, a następnie okresowo monitorować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w trakcie leczenia.

Toksyczność embrionalno-płodowa: Produkt BESPONSA może powodować uszkodzenie zarodka-płodu. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Należy doradzić mężczyznom i kobietom w wieku rozrodczym, aby stosowali skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem BESPONSA oraz przez co najmniej 5 i 8 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Należy poinformować kobiety, aby skontaktowały się z lekarzem prowadzącym, jeśli zajdą w ciążę lub jeśli istnieje podejrzenie ciąży podczas leczenia produktem BESPONSA.

Działania niepożądane: Najczęstszymi (≥20%) działaniami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania produktu BESPONSA były: małopłytkowość, neutropenia, zakażenia, niedokrwistość, leukopenia, zmęczenie, krwotok, gorączka, nudności, ból głowy, neutropenia gorączkowa, zwiększenie aktywności aminotransferaz, ból brzucha, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy i hiperbilirubinemia. Najczęstszymi (≥2%) poważnymi działaniami niepożądanymi były zakażenia, neutropenia gorączkowa, krwotok, ból brzucha, gorączka, VOD i zmęczenie.

Karmiące matki: Należy odradzać kobietom karmienie piersią podczas przyjmowania produktu BESPONSA i przez 2 miesiące po podaniu ostatniej dawki.

.