3.3. BNP, TnI, and LVEF

Szczytowe poziomy sercowego TnI były istotnie wyższe w grupie z niskim fT3 niż w grupie z normalnym fT3 () (Tabela 1). Poziomy BNP przy przyjęciu w grupie z niską fT3 były istotnie wyższe niż w grupie z prawidłową fT3 () (tab. 1). LVEF była istotnie niższa w grupie z niskim fT3 niż w grupie z prawidłowym fT3 () (Tabela 1).

3.4. Stowarzyszenie między fT3 i All-Cause Death

Średnia obserwacja wynosiła miesięcy. Łącznie 31 pacjentów utracono z obserwacji: 9 (5,0%) w grupie z niskim fT3 i 22 (4,7%) w grupie z normalnym fT3. W ciągu pierwszych 30 dni wystąpiło 55 zgonów z wszystkich przyczyn (30,7%) w grupie z niskim fT3 i 27 (5,7%) w grupie z prawidłowym fT3 () (rysunek 1(a)). Podczas 1-letniej obserwacji zmarło 70 pacjentów (39,1%) w grupie o niskim fT3, w porównaniu z 40 (8,5%) w grupie o normalnym fT3 () (Figura 1(b)). Wielowariantowa analiza regresji proporcjonalnego zagrożenia Coxa wskazała, że poziomy fT3 były niezależnie związane z 30-dniowym zgonem z przyczyn całkowitych (dla każdego wzrostu o 1 pmol/L, HR: 0,702, 95% CI: 0,501-0,983, ) i 1-letnim zgonem z przyczyn całkowitych (dla każdego wzrostu o 1 pmol/L, HR: 0,557, 95% CI: 0,411-0,755, ) (Tabela 2).

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

3.6. Analizy podgrup

poziomy fT3 były istotnie związane z 1-letnim zgonem z wszystkich przyczyn i MACE u pacjentów w wieku ≥75 i <75 lat, płci męskiej i żeńskiej, z cukrzycą i bez cukrzycy, z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie i bez niego, zawałem ściany przedniej i innymi oraz klasą Killipa I i innymi (wszystkie nieskorygowane ). Po dostosowaniu do wieku i płci, wszystkie stowarzyszenia pozostały istotne, z wyjątkiem 30-dniowej i 1-letniej śmiertelności oraz 30-dniowego MACE u kobiet >75 lat (wszystkie ); tylko różnica w 1-letnim MACE pozostała istotna (). U pacjentów, którzy otrzymali pierwotną PCI, poziomy fT3 były istotnie związane z 1-letnią śmiertelnością i MACE (wszyscy ). U pacjentów, którzy otrzymali leczenie trombolityczne, poziomy fT3 były istotnie związane z 1-letnią śmiertelnością (), ale nie z 1-letnim MACE ().

4. Dyskusja

Niskie poziomy fT3 są ogólnie związane ze złym rokowaniem u pacjentów z chorobami serca , ale jest to kontrowersyjne i brakuje danych na temat chińskich pacjentów ze STEMI. Dlatego celem niniejszej pracy była ocena związku między poziomem fT3 a rokowaniem u chińskich pacjentów z STEMI. Wyniki wykazały, że niski poziom fT3 jest silnym czynnikiem prognostycznym złego rokowania u pacjentów z STEMI. Pomiar poziomu fT3 może być wartościowym i prostym sposobem identyfikacji pacjentów wysokiego ryzyka STEMI. Wyniki te zapewniają użyteczny wgląd w zarządzanie chińskimi pacjentami ze STEMI.

Niskie poziomy T3 są często obserwowane w poważnych chorobach pochodzenia nietarczycowego. Systematyczny przegląd i metaanaliza wykazały ostatnio, że częstość występowania zespołu niskiego T3 jest wysoka w niewydolności serca (24,5%), zawale serca (18,9%) i ostrym zespole wieńcowym (17,1%). Obecne badanie wykazało wysoki odsetek (27,5%) niskich poziomów fT3 wśród pacjentów z STEMI, podobnie jak wcześniejsze badania z Kazachstanu, Chin i Włoch. Ponadto pacjenci w grupie z niskim poziomem fT3 mieli poważniejsze uszkodzenie mięśnia sercowego, oceniane na podstawie szczytowego poziomu TnI oraz poważniejszą dysfunkcję serca, ocenianą na podstawie LVEF i poziomu BNP. Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi badaniami z Chin i sugerują, że poziomy fT3 są związane z ciężkością STEMI.

Zespół niskiej T3 jest częstym odkryciem i predyktorem złego krótko- i długoterminowego rokowania u pacjentów z niewydolnością serca i ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) z Kazachstanu, Chin, Stanów Zjednoczonych Ameryki, Japonii i Turcji . W prospektywnym badaniu przeprowadzonym przez Özcan i wsp. u 457 pacjentów ze STEMI z Kazachstanu stwierdzono, że stężenie fT3 w surowicy miało tendencję do wiązania się z wewnątrzszpitalnym i długoterminowym MACE w analizach jednoczynnikowych, ale nie w analizach wieloczynnikowych. To poprzednie badanie objęło tylko 30 pacjentów z niskim poziomem fT3, a wskaźniki MACE analizowano za pomocą modelu regresji logistycznej, ale analiza ta nie uwzględnia czynnika czasu zdarzenia. Retrospektywne badanie przeprowadzone przez Zhang i wsp. na 501 chińskich pacjentach ze STEMI wykazało, że 30-dniowa i 1-roczna śmiertelność oraz częstość występowania MACE u pacjentów z niskim poziomem fT3 były wyższe niż u pacjentów z prawidłowym poziomem fT3. Ich model wieloczynnikowy wykazał, że niski poziom fT3 był niezależnie związany z krótko- i długoterminowym zgonem i MACE . Rothberger i wsp. (Stany Zjednoczone) oraz Okayama i wsp. (Japonia) zasugerowali, że poziom fT3 może być wykorzystany do stratyfikacji pacjentów z niewydolnością serca przy przyjęciu do szpitala w zależności od ich ryzyka. Kozdag i wsp. (Turcja) wykazali, że poziom fT3 był związany z rokowaniem MACE u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Mitchell i wsp. wykazali, że poziom TH był związany z rokowaniem u amerykańskich pacjentów z ciężką niewydolnością serca. Wang i wsp. wykazali, że niski poziom fT3 był związany z wysokim poziomem markerów uszkodzenia mięśnia sercowego oraz z niską LVEF po STEMI u chińskich pacjentów.

Niemniej jednak związek między niskim poziomem fT3 a złymi wynikami sercowo-naczyniowymi u pacjentów z chorobami serca pozostaje kontrowersyjny. Rzeczywiście, Frey i wsp. wykazali, że poziomy TH nie były związane z rokowaniem niewydolności serca. Perez i wsp. wykazali, że stężenie TH nie było związane z rokowaniem w niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową. Friberg i wsp. w prospektywnym badaniu przeprowadzonym u 331 pacjentów z AMI sugerowali, że T3 nie jest istotnym predyktorem 30-dniowego i 1-rocznego zgonu, ale wykazali, że śmiertelność była jednak wysoka wśród pacjentów z najbardziej wyraźnym obniżeniem TH. W przeglądzie literatury Lamprou i wsp. zasugerowali, że chociaż poziom fT3 wykazuje obiecującą wartość prognostyczną w ostrych zespołach wieńcowych, konieczne są dodatkowe badania w celu określenia jego dokładnego udziału. Dlatego wartość kliniczna fT3 u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego pozostaje do ustalenia za pomocą dobrze zaprojektowanych badań prospektywnych .

W obecnym badaniu chińskich pacjentów ze STEMI, analizy Kaplana-Meiera wykazały, że śmiertelność i występowanie MACE w grupie z niskim fT3 były znacząco wyższe niż w grupie z prawidłowym fT3, potwierdzone przez wieloczynnikowe analizy regresji proporcjonalnego zagrożenia Coxa. W ostatnim przeglądzie systematycznym i metaanalizie zespół niskiego fT3 był istotnym predyktorem zgonu z wszystkich przyczyn i MACE, co potwierdza niniejsze badanie. Lymvaios i wsp. wykazali, że zmiany w poziomie T3 po AMI były skorelowane z wczesnym i późnym powrotem funkcji serca, a 6-miesięczny poziom T3 był niezależnym predyktorem późnego powrotu czynnościowego. Niestety, w obecnym badaniu poziom fT3 był mierzony tylko przy przyjęciu.

W Chinach, ze względu na zakres ubezpieczenia zdrowotnego, nie wszyscy pacjenci ze STEMI mają możliwość otrzymania terapii reperfuzyjnej w ostrej fazie, co skutkuje niższymi wskaźnikami terapii reperfuzyjnej niż w krajach zachodnich i wyższą śmiertelnością. W prezentowanym badaniu 66,3% pacjentów poddano pierwotnej PCI lub terapii trombolitycznej. Wyniki wykazały, że roczna śmiertelność pacjentów, którzy otrzymali i nie otrzymali PCI wynosiła odpowiednio 6,9% (30/432) i 36,4% (80/220). Analizy w podgrupach wykazały, że poziom fT3 był związany ze śmiertelnością i MACE u wszystkich pacjentów, czyli tych, którzy otrzymali pierwotną PCI i tych, którzy nie otrzymali terapii reperfuzyjnej w ostrej fazie. Z drugiej strony, poziom fT3 był związany ze śmiertelnością u pacjentów, którzy otrzymali leczenie trombolityczne, ale nie z MACE. Pavlou i wsp. zaobserwowali podobną wartość prognostyczną fT3 u pacjentów z lub bez leczenia trombolitycznego. Konieczne są dodatkowe badania w celu sprawdzenia związku między niskim stężeniem fT3 a skutecznością różnych metod leczenia chorób serca.

Lazzeri i wsp. stwierdzili, że wśród pacjentów w wieku <75 lat osoby z niskim stężeniem fT3 wykazywały istotnie mniejszą przeżywalność, natomiast wśród pacjentów w wieku ≥75 lat nie zaobserwowano różnic w długoterminowym przeżyciu między pacjentami z niskim i prawidłowym stężeniem fT3 . Wang i wsp. nie stwierdzili związku między poziomem fT3 a śmiertelnością w zależności od wieku. Spójnie z tym poprzednim badaniem , stwierdziliśmy, że 1-letnia śmiertelność pacjentów <75 lat była istotnie wyższa w grupie z niskim fT3 w porównaniu z grupą z prawidłowym fT3 (). Z drugiej strony, nie zgadzając się z tym poprzednim badaniem, stwierdziliśmy, że jednoroczna śmiertelność pacjentów w wieku ≥75 lat była również znacząco wyższa w grupie z niskim fT3 w porównaniu z grupą z prawidłowym fT3 ().

Cytokiny zapalne i stres oksydacyjny występujące w kilku chorobach (w tym STEMI) tłumią produkcję hormonu uwalniającego tyreotropinę w podwzgórzu, zmniejszając poziom T3 . Interleukina-6 (IL-6) (cytokina zapalna) koreluje ujemnie z poziomem fT3. Czynnik martwicy nowotworów-α (TNF-α) i interferon-γ (IFN-γ) prowadzą do obniżenia poziomu fT3. Dlatego zapalenie prawdopodobnie przyczynia się do niskich poziomów T3.

Badania na zwierzętach wykazały, że podawanie TH po AMI poprawiło czynność serca i remodeling. Spekulowano, że niski stan T3 może powodować zespół niedoczynności tarczycy, który prowadzi do pogorszenia AMI. TH mają działanie antyapoptotyczne, ochronę mitochondriów, wzrost i różnicowanie komórek, indukcję przerostu mięśnia sercowego, neoangiogenezę i aktywność antyfibrozy, które są uważane za kardioprotekcyjne. Mimo że w badaniach na zwierzętach wykazano korzystny wpływ leczenia TH po AMI, nie ustalono jeszcze, czy stan niskiego stężenia T3 jest jedynie biologicznym czynnikiem ryzyka, czy też bezpośrednim czynnikiem przyczynowym przyczyniającym się do zaostrzenia STEMI. Aby odpowiedzieć na to pytanie, konieczne jest wykazanie korzystnego wpływu na sercowo-naczyniowe punkty końcowe długotrwałej terapii substytucyjnej T3 u pacjentów kardiologicznych z zespołem niskiego T3. Badania na zwierzętach sugerują, że suplementacja TH po niedokrwieniu serca może poprawić wskaźniki sercowe i przeżycie, ale wyniki te będą musiały być potwierdzone u ludzi.

Tarczyca wydziela głównie dwa hormony, a T3 jest uważany za biologicznie aktywny. Ponad 80% T3 pochodzi z obwodowej konwersji prohormonu T4 przez dejodynację. Dwa enzymy dejodynazy prowadzą do dejodynacji T4 i produkcji T3. Trzecia dejodynaza katabolizuje zarówno T3, jak i T4 do nieaktywnych produktów, co prowadzi do zakończenia działania TH. Wcześniejsze badania wykazały, że spadek poziomu T3 po AMI może być spowodowany zwiększoną aktywnością DIO3 i zmniejszoną aktywnością DIO1 i DIO2. W obecnym badaniu poziom fT4 był niezależnie związany z jednoroczną śmiertelnością z przyczyn ogólnoustrojowych i występowaniem MACE. Ponieważ fT4 jest biologicznie nieaktywna, związek ten może wynikać z aktywności DIO1, DIO2 i DIO3, ale potrzebne są dodatkowe badania w celu określenia dokładnych mechanizmów zaangażowanych w zmiany w THs po AMI. Niemniej jednak, badania na zwierzętach sugerują, że szlaki sygnalizacyjne Akt, ERK i HSP70 są zaangażowane w wpływ THs na wydajność serca po niedokrwieniu. Ponadto, TH zmniejszają apoptozę kardiomiocytów. Obniżony poziom receptora TH α1 może być również zaangażowany w zespół niskiego fT3 oraz w wpływ TH na naprawę serca po niedokrwieniu. Te wyniki uzyskane na modelach zwierzęcych mogą dostarczyć pewnych wskazówek w kierunku mechanizmów występujących u ludzi.

Głównymi zaletami obecnego badania jest duża liczebność próby i stosunkowo niski wskaźnik strat w obserwacji. Niemniej jednak, istnieją pewne ograniczenia. Po pierwsze, TH nie były badane w różnych punktach czasowych, a zmiany TH w czasie po AMI nie są znane. Optymalny moment wykonania pomiaru TH po AMI jest nadal w dużej mierze nieznany. Po drugie, nie wszyscy pacjenci otrzymali terapię reperfuzyjną w ostrej fazie choroby. Po trzecie, obserwacja była stosunkowo krótka. Wreszcie, wszyscy pacjenci byli Chińczykami, co ogranicza możliwość uogólnienia wyników. Konieczne są dodatkowe badania w celu rozwiązania tych problemów.

5. Wnioski

Niskie poziomy fT3 są silnie związane ze złym rokowaniem u pacjentów ze STEMI. Pomiar stężenia fT3 może być cennym i prostym sposobem identyfikacji pacjentów wysokiego ryzyka STEMI. Wyniki te dostarczają przydatnych spostrzeżeń na temat postępowania z chińskimi pacjentami ze STEMI. Algorytmy prognostyczne i systemy punktacji uwzględniające fT3 mogłyby zostać zbadane.

Konflikty interesów

Autorzy deklarują, że nie mają konfliktów interesów.

Podziękowania

Ta praca została sfinansowana przez National Key R&D Program (nr 2016YFC1301304) i National Natural Science Foundation of China (NSFC) (nr 81470300). Autorzy dziękują za pomoc Chest Pain Center of Xinqiao Hospital przy zapisie do tego badania, pomoc Revisit Center of Xinqiao Hospital w okresie obserwacji, pomoc technika Ran Qiaosheng z Clinical Laboratory of Xinqiao Hospital przy badaniu czynności tarczycy oraz pomoc Zhang Yanqi z Department of Statistics, Third Military Medical University, przy projektowaniu badania i analizie statystycznej.

.