Dzięki dostępowi do uszkodzonych neuronów, ludzkie indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste (iPSc) oferują unikalną możliwość modelowania ludzkich chorób neurodegeneracyjnych. Stworzyliśmy ludzkie iPSc z fibroblastów skóry dzieci z mukopolisacharydozą typu IIIB. W tej śmiertelnej lizosomalnej chorobie spichrzeniowej, defekt α-N-acetyloglukozaminidazy przerywa degradację proteoglikanów siarczanu heparanu (HS) i wywołuje zaburzenia komórkowe dominujące w ośrodkowym układzie nerwowym, powodując nieubłaganą progresję w kierunku ciężkiego upośledzenia umysłowego. Częściowo strawione proteoglikany, które wpływają na sygnalizację czynnika wzrostu fibroblastów, gromadziły się w komórkach pacjenta. Utrudniały one izolację powstających iPSc, dopóki egzogenna podaż brakującego enzymu nie usunęła ich z magazynów i nie przywróciła proliferacji komórek. Po kilku pasażach, pacjenckie iPSc pozbawione egzogennego enzymu nadal proliferowały w obecności czynnika wzrostu fibroblastów, pomimo nagromadzenia HS. Przeżywalność i różnicowanie neuronalne chorych iPSc były porównywalne z kontrolami bez uszkodzeń. Podczas gdy patologia komórkowa była umiarkowana w pływających kulturach neurosfer, niezróżnicowane iPSc pacjenta i ich neuronalne potomstwo wykazywały zaburzenia komórkowe składające się z pęcherzyków magazynujących i poważnej dezorganizacji wstęg Golgiego związanych ze zmodyfikowaną ekspresją białka macierzy Golgiego GM130. Profilowanie ekspresji genów w neuronalnych komórkach macierzystych wskazywało na zmiany składników macierzy zewnątrzkomórkowej i interakcji komórka-matryca, podczas gdy geny związane z funkcjami lizosomów i aparatów Golgiego były obniżone. Łącznie, wyniki te sugerują wadliwą odpowiedź niezróżnicowanych komórek macierzystych i neuronów pacjenta na bodźce środowiskowe, co może wpływać na organizację Golgiego, migrację komórek i neurytogenezę. Może to mieć potencjalne konsekwencje dla rozwoju neurologicznego w okresie postnatalnym, kiedy nagromadzenie proteoglikanów HS staje się widoczne w mózgu dziecka dotkniętego chorobą.