Abstract
Zdrowa 45-letnia Japonka miała wysięk w prawej jamie opłucnej, wodobrzusze i masę w miednicy. Obustronna salpingo-ooforektomia spowodowała ustąpienie wysięku opłucnowego i wodobrzusza. Badanie histopatologiczne jajników wykazało obustronne guzy Krukenberga z rakiem sygnetowatopierścieniowym (SRCC). Rozległe badania, w tym endoskopia górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz badania obrazowe całego ciała, nie wykryły zmiany pierwotnej. Sześć miesięcy po obustronnej salpingo-ooforektomii u pacjentki wystąpiły liczne zmiany kostne o charakterze osteoblastycznym w kręgosłupie, miednicy i kościach udowych. Biopsja szpiku kostnego wykazała SRCC. Zastosowano cztery cykle S-1 i cisplatynę, uzyskując obkurczenie zmian osteoblastycznych; stan pacjentki pozostawał stabilny przez rok. Następnie rozwinęło się u niej rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe z progresją choroby w kościach. Mimo leczenia paklitakselem, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe postępowało, a chora zmarła w ciągu miesiąca. Podczas autopsji badanie mikroskopowe ujawniło cztery ogniska śródśluzówkowego SRCC żołądka i zdrową makroskopowo błonę śluzową żołądka.
1. Wprowadzenie
Metastatyczne guzy w jajniku są częste i stanowią około 7-21% wszystkich złośliwych guzów jajnika. Guz Krukenberga odnosi się ogólnie do przerzutowego raka jajnika i charakteryzuje się obecnością wypełnionych mucyną komórek pierścienia sygnetowatego, stanowiących co najmniej 10% guza. Zgodnie z badaniami dużej serii guzów Krukenberga, pierwotne guzy obejmują żołądek (76%), jelito grube (11%), pierś (4%), drogi żółciowe (3%) i inne (6%). Ponieważ postępowanie i rokowanie różnią się w zależności od guza pierwotnego, identyfikacja zmiany pierwotnej jest bardzo ważna. Jednakże, w wielu przypadkach, guz pierwotny nie może być znaleziony do czasu rozpoznania guza Krukenberga, a czasami, nigdy nie jest znaleziony. Takie przypadki są diagnozowane jako „pierwotny guz Krukenberga” . Jeśli guz pierwotny nie zostanie odnaleziony, rozróżnienie pomiędzy guzem przerzutowym z ukrytego nowotworu a pierwotnym guzem Krukenberga jest trudne. W takim przypadku leczenie opiera się na wynikach badań histopatologicznych.
Opisujemy przypadek pacjentki z przerzutowym guzem Krukenberga spowodowanym ukrytym pierwotnym rakiem żołądka, który został wykryty podczas autopsji.
2. Prezentacja przypadku
45-letnia Japonka, która była zdrowym, bezobjawowym nosicielem wirusa zapalenia wątroby typu B, zgłosiła się do naszego szpitala w lipcu 2011 roku, skarżąc się na masę w dolnej części brzucha. Nie przyjmowała żadnych leków i nie miała znanych alergii na leki. Jej ojciec chorował na raka jelita grubego.
W badaniu fizykalnym wyglądała jak zdrowa, szczupła kobieta. Jej waga wynosiła 43,3 kg, ciśnienie krwi 94/60 mmHg, tętno 70 uderzeń na minutę, częstość oddechów 18 oddechów na minutę, a temperatura ciała 36,5°C. W podbrzuszu znajdowała się duża, niewyczuwalna palpacyjnie masa. Wyniki badań laboratoryjnych były bez zmian, z wyjątkiem podwyższonego poziomu CA125 (117 U/mL). Poziomy CEA (2,1 ng/mL) i CA19-9 (14,3 U/mL) były prawidłowe. Tomografia komputerowa (CT) klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy wykazała masę lewego jajnika o wymiarach 28 × 22 × 5 cm, wysięk w prawej jamie opłucnej i wodobrzusze (ryc. 1(a) i 1(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
Postawiono wstępne rozpoznanie zespołu Meigsa i pacjentkę poddano obustronnej salpingo-oforektomii (BSO), uzyskując ustąpienie wysięku opłucnowego i wodobrzusza. W badaniu histopatologicznym wyciętego fragmentu lewy i prawy jajnik miały wymiary odpowiednio 15,5 × 12 × 8 cm i 5,5 × 4,5 × 3,5 cm (ryc. 2(a) i 2(b)). Wyniki analizy mikroskopowej obu jajników wykazały inwazyjną proliferację raka z komórek pierścienia sygnetowatego (SRCC) z widoczną inwazją limfowaskularną w obrębie zrębu desmoplastycznego (ryc. 2(c) i 2(d)). Analiza immunohistochemiczna wykazała, że te komórki nowotworowe były dodatnie dla CK7, CK20 (słabo), MUC5AC, MUC6, CDX2 (fragmentarycznie), CEA i CA19-9 oraz ujemne dla MUC2, ER i PgR.
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
Chociaż wyniki histopatologiczne były zgodne z przerzutami z gruczolakoraka żołądka, nie było oznak raka żołądka. Powtórna endoskopia przełykowo-żołądkowa wykazała jedynie zanikową błonę śluzową żołądka, ale nie było dalszych aberracji śluzówki, które sugerowałyby wczesnego raka żołądka lub jakichkolwiek zmian sugerujących zaawansowanego raka żołądka. Wyrywkowa biopsja wykazała jedynie przewlekłe zapalenie błony śluzowej żołądka bez komórek nowotworowych. W celu wykluczenia innych możliwych nowotworów złośliwych wykonano następujące badania: kolonoskopię, rezonans magnetyczny (MRI) i tomografię komputerową cienkiego wycinka trzustki i dróg żółciowych, ultrasonografię piersi i MRI piersi, ale wszystkie wyniki były negatywne. Pacjentka pozostawała pod obserwacją bez leczenia systemowego. Sześć miesięcy po BSO pojawiły się u niej bezobjawowe mnogie zmiany osteoblastyczne na kręgach, kościach miednicy i obustronnych kościach udowych. Biopsja szpiku kostnego wykazała rozproszony naciek komórek pierścienia sygnetowatego (ryc. 3(a) i 3(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
Poddaliśmy ją standardowemu japońskiemu schematowi leczenia raka żołądka z cisplatyną (60 mg/m2 w dniu 8) i S-1 (80 mg/m2 w dniach 1-21) przez cztery cykle, a zmiany osteoblastyczne łagodnie się zmniejszyły. Po około roku stabilnej choroby u pacjentki wystąpił silny ból pleców. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono obniżony poziom hemoglobiny (7,6 g/dl), liczbę płytek krwi (4,2 × 104/μL) i poziom fibrynogenu (43 mg/dl). W rozmazie krwi obwodowej stwierdzono obecność schistocytów. Czas protrombinowy (INR 1,62) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (38,9 s) były wydłużone, a poziom D-dimerów (>36,0 μg/mL) był podwyższony. Poziomy kompleksu inhibitora plazminy-α2-plazminy (20,4 μg/mL), kompleksu trombina-antytrombina (>60,0 ng/mL) oraz dehydrogenazy mleczanowej (814 IU/L) były znacznie podwyższone. W badaniu TK stwierdzono progresję licznych przerzutów do kości. Rozpoznano rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC) z progresją nowotworu. Była leczona paklitakselem (80 mg/m2 tygodniowo) jako lekiem drugiego rzutu i wspomagana preparatami krwiopochodnymi, ale zmarła w ciągu miesiąca z powodu progresji DIC.
Sekcja zwłok wykazała, co następuje. W badaniu makroskopowym błona śluzowa żołądka była nadżerkowa, ale nie było w niej guza (ryc. 4(a)). Niemniej jednak, dzięki dokładnemu badaniu mikroskopowemu (przekroje przygotowane z 89 bloków) żołądka, byliśmy w stanie wykryć cztery małe ogniska SRCC w obrębie zanikowej błony śluzowej w krzywiźnie większej i mniejszej dolnej części żołądka (Rysunek 4(b)). Średnice wszystkich czterech zmian były mniejsze niż 1 mm. Chociaż nie zaobserwowano inwazji limfatycznej, naczynia limfatyczne znajdowały się w pobliżu nabłonka powierzchniowego. Analiza immunohistochemiczna (IHC) wykazała, że komórki guza były dodatnie dla CK7, CK20 (słabo), MUC5AC, CEA i CA19-9 oraz ujemne dla MUC2, MUC6 i CDX2. Szpik kostny kręgosłupa, mostka i kości biodrowej był w znacznym stopniu zajęty przez nowotwór. Stwierdzono również rozległe przerzuty do węzłów chłonnych w okolicy Virchowa, wnęk płucnych oraz w okolicy nadbrzusza, trzustki i zaotrzewnowej. Występowały przerzuty limfangitowe w płucach i naciek komórek nowotworowych na szyjkę macicy z poszerzeniem obustronnych komór serca, przekrwieniem wątroby, martwicą szpiku kostnego, licznymi krwotocznymi nadżerkami całego przewodu pokarmowego, rozsianym uszkodzeniem pęcherzyków płucnych i obrzękiem nerek. Wyniki te wskazywały na zastoinową niewydolność serca, wstrząs i DIC.
(a)
(b)
(a)
(b)
3. Dyskusja
Prowadziliśmy przypadek guza Krukenberga. Podczas autopsji zidentyfikowaliśmy śródśluzówkowe SRCC żołądka. Te małe guzy zostały przyjęte jako źródło guza Krukenberga, ponieważ badanie pośmiertne nie wykazało innego guza pierwotnego niż ten w żołądku. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, jest to pierwsze doniesienie o guzie Krukenberga zarządzanym zgodnie z założeniem istnienia ukrytego raka żołądka, który został następnie udowodniony podczas autopsji.
Aby zidentyfikować pierwotne miejsce, wykonaliśmy obszerne badania, w tym powtórną endoskopię przełykowo-żołądkowo-dwunastniczą, ale wszystkie te wyniki były negatywne. W rzeczywistości guzy znalezione podczas autopsji były znacznie mniejsze niż wykryte makroskopowo.
Pomimo że kilka metod nie pomogło nam zidentyfikować miejsca pierwotnego, niektóre cechy sugerowały, że ten przypadek był guzem przerzutowym z miejsca pierwotnego w żołądku. Guzy jajnika miały pewne istotne cechy, takie jak komponent komórek pierścienia sygnetowatego, obustronność, guzkowy wygląd w badaniu ogólnym i rozległa inwazja limfo-naczyniowa. Jedno z badań wykazało, że cechy te są specyficzne dla przerzutowego guza jajnika. Ponadto, barwienie immunohistochemiczne guza jajnika (wykryto CDX2, CK7, CK20, MUC5AC i MUC6, a nie wykryto MUC2) wskazywało na przerzuty z SRCC żołądka. Na podstawie tych obserwacji zdecydowaliśmy się na zarządzanie chorobą jako rakiem żołądka.
Śródśluzówkowy rak żołądka rzadko daje przerzuty, ale niektóre doniesienia opisywały guz Krukenberga z wczesnego raka żołądka . Istnieje opis przypadku guza Krukenberga spowodowanego przez guz błony śluzowej żołądka o średnicy 3 mm. Nasz przypadek dotyczy jednej z najmniejszych zmian w żołądku opisanych do tej pory jako źródło przerzutów do jajników. Ryzyko wystąpienia przerzutów do węzłów chłonnych w niezróżnicowanym raku śródśluzówkowym żołądka jest większe niż w przypadku typu zróżnicowanego (4,2% vs 0,4%). Zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka jako powikłanie jest również czynnikiem ryzyka przerzutów, ponieważ u takich chorych naczynia chłonne zbliżają się do powierzchni błony śluzowej, a co za tym idzie śródśluzówkowe komórki nowotworowe mogą łatwiej naciekać naczynia chłonne. W naszym przypadku naczynia limfatyczne znajdowały się w pobliżu komórek nowotworowych, blisko powierzchni zanikowej błony śluzowej żołądka. Niezróżnicowany wygląd histologiczny tych raków żołądka i atrofia błony śluzowej tła może podnieść prawdopodobieństwo przerzutów.
„Pierwotne guzy Krukenberga” zostały przejrzane przez Joshi . Autopsja, która nie ujawniła żadnego pierwotnego guza z wyjątkiem jajnika, służyła jako kryterium rozpoznania pierwotnego guza Krukenberga w jego przeglądzie. Tak jak w naszym przypadku, niektóre przypadki wymagają jednak badania mikroskopowego pełnych wycinków żołądka w celu znalezienia raka. Wcześniej Kraus opisał przypadek, w którym miejsce pierwotne zostało odnalezione dopiero po analizie wycinków z ponad 200 sekcji. W przeglądzie Joshi’ego nie opisano, jak szczegółowe badanie zostało przeprowadzone w celu wykluczenia utajonego raka żołądka w każdym przypadku. Nasz przypadek skłania nas do przekonania, że rozpoznanie „pierwotnego guza Krukenberga” nie może być postawione bez szczegółowej autopsji w celu wykluczenia utajonego raka pierwotnego.
Konflikt interesów
Autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu interesów w związku z publikacją tej pracy.
.