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Fator inibidor de migração para macrófagos de cobaia foi a primeira linfocina a ser descoberta (Bloom e Bennett, 1966; David, 1966). A expressão da atividade de MIF foi encontrada para correlacionar bem com hipersensibilidade retardada e imunidade celular em humanos. A atividade da MIF pôde ser detectada na sinovia de pacientes com artrite reumatóide. A expressão da MIF nos locais de inflamação sugeriu um papel para o mediador na regulação da função dos macrófagos na defesa do hospedeiro. Weiser et al. (1989) isolaram um cDNA codificando o fator inibitório da migração dos macrófagos humanos.

Pela análise de Northern blot, Paralkar e Wistow (1994) demonstraram um único tamanho de mRNA da MIF (cerca de 800 nucleotídeos) em todos os tecidos humanos examinados. Em contraste com relatórios anteriores, eles não encontraram evidências de múltiplos genes para MIF no genoma humano.

Paralkar e Wistow (1994) mostraram que o gene MIF é notavelmente pequeno; tem 3 exons separados por introns de apenas 189 e 95 bp, e cobre menos de 1 kb.

Kozak et al. (1995) descobriram que a estrutura exon/intron do gene Mif do rato se assemelha à do gene humano. Bozza et al. (1995) descobriram que o gene Mif do rato abrange menos de 0,7 kb de DNA cromossômico e é composto de 3 exons.

Esumi et al. (1998) apresentaram evidências de que o gene para D-dopachrome tautomerase (DDT; 602750) em humano e camundongo é idêntico em estrutura exon ao MIF. Ambos os genes têm 2 introns localizados em posições equivalentes, em relação a uma repetição de 2 vezes na estrutura da proteína. Embora em posições semelhantes, os introns estão em fases diferentes em relação ao quadro de leitura aberto. Outros membros desta superfamília existem em nematódeos e uma planta, e um gene relacionado em C. elegans compartilha uma posição de intron com MIF e DDT. Além das semelhanças na estrutura, os genes para DDT e MIF estão intimamente ligados no cromossomo 22 humano e no cromossomo 10 do rato.

Bernhagen et al. (1993) identificaram a MIF como uma proteína secretada principal liberada por células pituitárias anteriores em cultura e in vivo em resposta à estimulação com lipopolissacarídeo bacteriano. Eles concluíram que ela tem um papel central na resposta tóxica à endotoxemia e possivelmente ao choque séptico.

Bucala (1996) revisou estudos que levaram à descoberta de um mediador pituitário que parecia atuar como o hormônio contra-regulador da ação do glicocorticóide dentro do sistema imunológico. Isolado como produto das células da hipófise murina anterior, este peptídeo foi sequenciado e encontrado como sendo o homólogo do rato do MIF. O MIF tem a propriedade única de ser liberado de macrófagos e células T em resposta a concentrações fisiológicas de glicocorticóides. A secreção de MIF é fortemente regulada e diminui com concentrações elevadas de esteróides antiinflamatórios. Uma vez liberada, a MIF ‘anula’ ou contra-regula os efeitos imunossupressores dos esteróides na ativação das células imunes e na produção de citocinas. Bucala (1996) afirmou que como os glicocorticóides são parte integrante da resposta global do hospedeiro à infecção ou invasão tecidual, o papel fisiológico da MIF é agir em um local inflamatório ou linfonodo para contrabalançar o profundo efeito inibitório dos esteróides na resposta imunológica.

Usando MIF de comprimento total como isca em uma tela de 2-híbrido de levedura de uma biblioteca de cDNA cerebral, Kleemann et al. (2000) capturaram a proteína ligante de domínio de ativação Jun (JAB1, ou COPS5; 604850) como um parceiro interativo da MIF. Por experimentos de coimunoprecipitação e pull-down, Kleemann et al. (2000) confirmaram a associação específica do MIF-JAB1. A análise microscópica confocal demonstrou que o complexo MIF-JAB1 está localizado no citosol próximo à membrana plasmática periférica, sugerindo uma potencial conexão entre a MIF e as vias de sinalização integrina. As análises de Luciferase e gel shift mostraram que a MIF endógena e exógena inibiu a atividade transcripcional do ativador proteína-1 (AP1; 165160) induzida pela MIF, mas não interferiu na atividade do fator nuclear kappa-B (NFKB; 164011). Da mesma forma, a MIF recombinante inibiu a atividade de JNK (601158) estimulada por JAB1 e fator de necrose tumoral (TNF; 191160) induzida pela MIF. A MIF também induziu a expressão p27 (CDKN1B; 600778) e espelhou a parada de crescimento mediada por CDKN1B através da inibição da degradação dependente de JAB1 da CDKN1B. A análise de mutação indicou que um peptídeo MIF de 16-resíduos abrangendo aminoácidos 50 a 65, incluindo cys60, competiu fortemente com o MIF do tipo selvagem para ligação de JAB1. Kleemann et al. (2000) sugeriram que a sinalização através da MIF-JAB1 é independente de um receptor MIF potencial e observaram que a JAB1 é a única proteína demonstrada a interagir com a MIF.

Do nematóide parasitário Brugia malayi, um agente etiológico da filaríase linfática, Pastrana et al. (1998) clonaram um cDNA codificando uma proteína (BmMif) que é 42% idêntica à MIF humana. Homólogos da MIF também foram encontrados em espécies filarióticas relacionadas. A análise funcional demonstrou que tanto a MIF derivada de parasitas como a derivada de humanos, quando colocada com células, inibiu a migração aleatória de monócitos/macrófagos, mas quando colocada longe das células aumentou a migração de monócitos/macrófagos. Pastrana et al. (1998) concluíram que os parasitas filariais produzem homólogos de citocinas que têm o potencial de modificar o ambiente imunológico do hospedeiro, afetando assim a capacidade do parasita de sobreviver in vivo.

Roger et al. (2001) mostraram que macrófagos de camundongos transfectados com Mif mRNA antisense e macrófagos de ratos Mif -/- são hiporesponsivos à estimulação de lipopolissacarídeos (LPS), mas não à estimulação por bactérias gram-positivas, como demonstrado pela redução da produção de TNFA e IL6 (147620). As células tratadas com Mif antisense e macrófagos de camundongos Mif-deficientes, expressam Tlr4 (603030) reduzido, mas não Tlr2 (603028), mRNA e proteína. A EMSA e a análise do promotor indicaram que a expressão deficiente de Mif prejudica a atividade do fator de transcrição basal PU.1 (165170) do gene Tlr4 do rato, resultando na redução da expressão da proteína Tlr4 e na resposta a LPS e bactérias gram-negativas. Roger et al. (2001) sugeriram que a inibição da atividade do MIF pode beneficiar pessoas com choque séptico gram-negativo.

Usando microscopia de imunofluorescência, Bernhagen et al. (2007) mostraram que células expressando MIF induziram parada monocitária através de CXCR2 (IL8RB; 146928) e parada de células T através de CXCR4 (162643), mas não através de CXCR1 (IL8RA; 146929) ou CXCR3 (300574). A análise transwell revelou que a MIF estimulou a quimiotaxia leucocitária através de CXCR2 e CXCR4 e desencadeou a ativação rápida da integrina (por exemplo, ITGAL (153370)/ITGB2 (600065)), bem como a mobilização do cálcio. As análises de citometria de fluxo, microscopia de fluorescência e pull-down mostraram que a MIF interagiu com o CXCR2 e CXCR4 e colocou-se com o CD74 (142790). A parada de monócitos em camundongos propensos à aterosclerose requeria Mif e Cxcr2, e as respostas inflamatórias induzidas por Mif em camundongos também dependiam de Cxcr2. O bloqueio mediado por anticorpos de Mif, mas não dos ligandos canônicos de Cxcr2 e Cxcr4, em Apoe (107741) -/- ratos em uma dieta rica em gordura com aterosclerose levaram à regressão da placa bacteriana. Bernhagen et al. (2007) propuseram que a focalização do MIF em indivíduos ateroscleróticos pode ser uma opção terapêutica.

Miller et al. (2008) mostraram que a MIF, um regulador de inflamação a montante, é liberada no coração isquêmico, onde estimula a ativação da AMPK (ver 602739) através do CD74, promove a absorção de glicose e protege o coração durante a lesão de isquemia-reperfusão. A supressão da linha germinal do gene Mif prejudica a sinalização do AMPK isquêmico no coração do rato. Os fibroblastos humanos com um polimorfismo promotor de MIF de baixa atividade diminuíram a liberação de MIF e a ativação de AMPK durante a hipóxia. Assim, a MIF modula a ativação da via da AMPK cardioprotetora durante a isquemia, ligando funcionalmente inflamação e metabolismo no coração. Miller et al. (2008) previram que a variação genética na expressão da MIF pode influenciar a resposta do coração humano à isquemia pela via da AMPK, e que a genotipagem diagnóstica da MIF pode prever o risco em pacientes com doença arterial coronariana.

Através de análises retrocruzadas interespecíficas, Kozak et al. (1995) mostraram que o gene Mif do rato mapeia o cromossomo 10. Eles mapearam 9 loci adicionais contendo seqüências relacionadas, aparentemente todos pseudogenes processados, para os cromossomos 1, 2, 3, 7, 8, 9, 12, 17, e 19 do mouse. Bozza et al. (1995) também mapearam o gene para o cromossomo 10 (entre Bcr e S100b, que tinham sido mapeados para os cromossomos 22q11 e 21q22.3, respectivamente). Eles analisaram vários pseudogenes e mapearam 3 deles para os cromossomos 1, 9, e 17 do rato.

Kozak et al. (1995) determinaram que o genoma humano não contém pseudogenes MIF. Budarf et al. (1997) realizaram PCR em painel híbrido de células somáticas com primers humanos específicos para localizar o gene para o cromossomo humano 22q11.2. Eles também realizaram hibridização in situ fluorescente e encontraram mapeamento inequívoco do MIF para o cromossomo 22q. Kozak et al. (1995) haviam mapeado o gene MIF humano para o cromossomo 19.

Donn et al. (2001) identificaram uma transição G para C na posição -173 do gene MIF (153620.0001) e rastrearam este polimorfismo em 117 pacientes com artrite reumatóide juvenil sistêmica (604302) e 172 controles saudáveis não relacionados. Descobriram que indivíduos portadores do alelo MIF-173C tinham um risco aumentado da doença (p = 0,0005). Donn et al. (2002) rastrearam o alelo MIF-173C em um grupo de 88 pacientes com artrite reumatóide juvenil de fenótipos clínicos variados. Eles confirmaram o aumento do risco de susceptibilidade à artrite reumatóide juvenil e também descobriram que o aumento do risco não estava limitado a nenhum subgrupo clínico.

Entre suas muitas funções biológicas, a MIF induz inflamação na interface entre o sistema imunológico e o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal de estresse. Koebernick et al. (2002) mostraram que ratos knockout Mif-deficientes falharam em controlar uma infecção com Salmonella typhimurium tipo selvagem. Várias medidas indicaram que a MIF é um mediador chave na resposta do hospedeiro a esta infecção. A MIF não só promove o desenvolvimento de uma resposta Th1 protetora, mas melhora a doença alterando os níveis de intermediários nitrogenados reativos e hormônios corticosteróides, que exercem ambas funções imunossupressoras.

Wang et al. (2006) observaram que níveis aumentados de MIF, possivelmente derivados de eosinófilos, têm sido observados no líquido de lavagem broncoalveolar (BALF) de pacientes asmáticos (Rossi et al., 1998). Wang et al. (2006) compararam ratos Mif -/- com ratos do tipo selvagem usando um modelo de inflamação pulmonar em camundongos. Os camundongos com Mif -/- tiveram reduções significativas no recrutamento sérico de IgE e células inflamatórias alveolares, redução de citocinas e quimiocinas séricas e BALF, e ativação de células Cd4 (186940) com deficiência. Ratos do tipo selvagem apresentaram níveis aumentados de Mif em BALF. O fenótipo da inflamação das vias aéreas induzida por antígenos poderia ser restaurado em camundongos Mif -/- através da reconstituição com mastócitos do tipo selvagem. Wang et al. (2006) concluíram que a MIF derivada de mastócitos é essencial para a doença alérgica das vias aéreas induzida experimentalmente.

O símbolo MIF também é usado para fator inibitório mulleriano (600957), mas para evitar confusão, AMH, para hormônio anti-mulleriano, foi declarado o símbolo preferido para este último gene.