15.2.1 Mecanismos de Ação

Os adipócitos podem agir para aumentar o número e volume de adipócitos interferindo com reguladores transcripcionais que controlam o fluxo lipídico, proliferação adipocitária e diferenciação adipocitária, particularmente através dos receptores peroxisômicos ativados por proliferadores (nomeadamente, PPARα, -δ, e -γ; ver Capítulo 6). A ativação do receptor retinóide X (RXR)-PPARα heterodímero estimula a decomposição da oxidação dos ácidos graxos β-. Em contraste, a ativação do RXR-PPARγ favorece a diferenciação dos progenitores adipócitos e pré-adipócitos no tecido adiposo e regula a biossíntese lipídica e o armazenamento . Tanto a tributilestanho como a tipenilestanho têm demonstrado estimular a adipogénese in vitro e in vivo. São ligandos de afinidade nanomolares para o heterodímero RXR-PPARγ e estimulam os pré-adipócitos 3T3-L1 a se diferenciarem em adipócitos de forma dependente de PPARγ . Estudos de cultura celular usando o modelo 3T3L1 também demonstraram que tanto o BPA como o nonilfenol podem promover a adipogénese. O metabolito do ftalato mono(2-etil-hexil)ftalato (MEHP) é um activador potente e selectivo conhecido de PPARγ que promove a diferenciação das células 3T3-L1 em adipócitos . Embora muitos ftalatos sejam mais ativos no PPARα do que no PPARγ , podem ser os metabólitos que agem pelo PPARγ para causar ganho de peso. Os metabolitos dos ftalatos urinários estão presentes em mais de 75% da população dos EUA em excesso de vários microgramas por litro (ver Capítulo 2) , e um estudo epidemiológico observou uma associação entre os metabolitos dos ftalatos e o aumento da circunferência da cintura. Mais recentemente, os ésteres alquílicos do ácido p-hidroxibenzóico (parabenos) também demonstraram promover a diferenciação adipocitária em células 3T3-L1 . A potência adipogênica aumentou com o comprimento linear da cadeia alquídica e foi associada à ativação do PPARγ . Parece cada vez mais provável que qualquer ligante para PPARγ seja capaz de influenciar a adipogênese e a obesidade . Isto levanta a questão se as misturas desses ligandos também podem ser capazes de estimular a adipogênese em concentrações mais baixas do que cada um sozinho, como já foi demonstrado para os efeitos estrogênicos dos EDCs no crescimento das células do câncer de mama (ver Capítulo 10).

Adipócitos maduros são gerados a partir de células multipotentes do estroma (MSCs) dos tecidos fetal e adulto . Estes CEM podem diferenciar-se em vários tipos celulares diferentes in vitro, incluindo não só tecido adiposo mas também osso, cartilagem e músculo; e a exposição de ratos grávidos a tributilestanho produziu CEMs que se diferenciaram preferencialmente em adipócitos em vez de osso e que mostraram alterações epigenéticas no estado de metilação de alguns genes adipogénicos . Isto demonstra que pelo menos a tributilestanho pode agir alterando tanto o recrutamento como a diferenciação das células adipogénicas. Um momento sensível para tais alterações seria durante o desenvolvimento do tecido adiposo no início da vida, o que pode explicar as janelas de sensibilidade durante a vida fetal ou pós-natal precoce para o desenvolvimento da obesidade (ver Capítulo 13).

Além dos PPARs, outros receptores nucleares também afetam o desenvolvimento do tecido adiposo . Os hormônios esteróides podem influenciar o armazenamento de lipídios e a deposição de gordura. A terapia de reposição hormonal estrogênica pode proteger contra muitas mudanças relacionadas à idade e à menopausa na remodelação de depósitos adiposos . Fitoestrogénios de soja dietéticos, tais como genisteína e daidzeína, modular a sinalização do receptor de estrogénio e a acumulação inversa de gordura truncal em mulheres na pós-menopausa e em modelos de roedores ovariectomizados . No entanto, a exposição fetal ou neonatal ao estrogênio pode levar à obesidade mais tarde na vida. A descendência de roedores tratados com fitoestrogénios durante a gravidez ou lactação desenvolveu obesidade na puberdade, especialmente nos homens. A exposição neonatal a DES levou inicialmente a uma depressão do peso corporal, mas foi seguida por um aumento de peso a longo prazo na idade adulta em ratos fêmeas , embora não em ratos machos . Portanto, qualquer EDC com atividade estrogênica pode atuar para imitar a ação do estrogênio na adipogênese. Enquanto alguns EDCs podem agir diretamente através dos receptores celulares, outros EDCs podem agir menos diretamente, estimulando a síntese do estrogênio. Sabe-se que o tecido adiposo é um local de síntese de estrogênio, e o citoplasma dos adipócitos contém a enzima citocromo aromatase P450, que converte a testosterona em estrogênio (ver Capítulo 3). Sabe-se agora que vários EDCs são capazes de influenciar a atividade intracelular da aromatase e, portanto, poderiam agir indiretamente para elevar os níveis intracelulares de estrogênio nos adipócitos, com conseqüente aumento da obesidade não apenas nas mulheres, mas também nos homens .

Um outro mecanismo de ação dos EDCs pode ser através da alteração do equilíbrio energético entre a ingestão de energia e o gasto de energia. Isto pode ocorrer pela alteração do apetite, saciedade e preferências alimentares. Também pode ocorrer através da alteração da atividade física, taxa metabólica de repouso, termogênese adaptativa e taxas de crescimento. Embora tenha sido demonstrado que a BPA induz a obesidade em estudos experimentais e esteja presente em mais de 90% das amostras de urina nos Estados Unidos, qualquer associação entre os níveis de BPA no soro humano e a massa gorda permanece inconsistente. No entanto, mais recentemente, os níveis de BPA foram correlacionados com os níveis circulantes de adiponectina, leptina e ghrelin em humanos, sugerindo que a BPA também pode agir interferindo no controle hormonal da fome e saciedade .