Compostos de nitrogénio
Um antimetabolito L-leucina chamado AL-719 foi isolado do caldo de cultivo de diferentes espécies de Streptomyces. Neste metabolito um de dois grupos metilo é substituído pelo cloro (71).
Um análogo de ácido glutâmico (72) foi isolado de uma estirpe de Streptomyces de produção. Verificou-se ser parcialmente eficaz contra Micrococcus luteus.
A outra espécie do gênero Streptomyces , identificada como S. xanthocidicus, foi encontrada para produzir um composto chamado FR900148 (73). Este composto inibe o crescimento de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. Supõe-se que inibe a biossíntese da parede celular. Usando métodos físico-químicos sua estrutura foi determinada como 1-N-valil-3-cloro-2,5-di-hidro-5-oxo-1H-pirrol-2 ácido carboxílico.
4-clorotreonina (74) foi isolada da estreptomycete designada OH5093. Ela exibe a atividade antibiótica contra a levedura Candida.
Armentomicina (75) inibe o crescimento de bactérias em um meio sintético. A Biossíntese deste aminoácido não protéico é catalisada por uma peroxidase incorporando substituintes clorados na molécula sem a remoção simultânea de outros grupos funcionais.
Fig. (14). Metabolitos de aminoácidos
A atividade antimetabólica de di- tri- e oligopeptídeos tem sido geralmente reconhecida. O composto (76) foi isolado do caldo de cultivo de Streptomyces sp. 372A. O composto inibe o crescimento de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, porém, apenas em um meio quimicamente definido. A adição de L-glutamina aboliu seu efeito.
Clorocardina (77) foi isolada como antibiótico β-lactam e exibe atividade biológica contra bactérias do gênero Pseudomonas in vitro.
Um novo herbicida resormicina (78) foi isolado da estreptomycete S. platensis exibindo um efeito biológico significativo contra a alga verde unicelular Selenastrum capricornutum. A resormicina inibe principalmente o crescimento no escuro em vez de na luz. O efeito do composto sobre as ervas daninhas nos cultivos também foi investigado em experimentos de campo.
Um complexo de actinomicinas Z (Z1-Z5) com apenas dois cloro contendo β-depsipeptídeos (79= Z3, 80= Z5) foi isolado do conhecido S. fradiae . Ambas as actinomicinas (Z3 e Z5) apresentam citotoxicidade significativa contra as células cancerígenas.
Pepticinaminas (A-F) (81= E) inibindo a transferência de farnesil e pertencendo à família das proteínas foram isoladas da estreptomielite OH 4652. A sua estrutura foi determinada por meio da RMN e foi encontrada contendo cinco aminoácidos incomuns e ácido O-pentenilcinâmico.
A estrutura completa da RP 18.631 (82), um novo cloro contendo antibiótico relacionado à novobiocina, foi determinada usando uma combinação de técnicas degradativas e RMN. De particular interesse são os acoplamentos de longo alcance observados no anel de pirólise presente na molécula.
Fig. (15). Outros oligopeptides.
Vancomycins foram comercializados pela primeira vez há mais de 35 anos. Descobriu-se que elas exibem uma excelente atividade contra bactérias Gram-positivas. Elas continuam sendo o antibiótico de escolha para o tratamento de infecções causadas por Staphylococcus aureus, em particular de cepas resistentes à meticilina. A vancomicina não é absorvida pelo tracto digestivo e, por isso, é preferencialmente utilizada para o tratamento de infecções intestinais. O grupo completo de antibióticos glicopeptídicos inclui mais de 200 estruturas químicas diferentes, incluindo antibióticos como A42867, A82846, A8350, cloroorienticina, decaplanina, eremomicina, MM 45289, MM 477611, OA-7653, orienticina e UK72051.
Na verdade, a vancomicina (82) é produzida pela Amycolatopsis orientalis , só é mencionada aqui uma vez que a cepa era anteriormente chamada S. orientalis.
Avoparcin, uma mistura de glicopeptídeos avoparcin muito semelhantes α (83) e β (84) pertence aos antibióticos comercialmente disponíveis usados principalmente na medicina veterinária. O aglycone chamado avoparcin ε (85) foi posteriormente isolado do caldo de cultivo de Streptomycete.
S. fungicidus produz a enduracidina antibiótica incluindo novamente dois compostos, a saber, enduracidinas A (86) e B (87). Ambas as enduracidinas exibem uma alta atividade antibacteriana in vivo e in vitro contra bactérias Gram-positivas, incluindo bactérias resistentes a outros antibióticos conhecidos. Compostos adicionais estruturalmente relacionados com a vancomicina (OA7653A = 88 e OA7653B = 89) foram isolados do S. hygroscopicus. A sua estrutura química foi determinada principalmente pela EM e RMN. Os compostos em questão contêm 7 resíduos de aminoácidos.
Outros antibióticos glicopeptídeos complexos (90-96) produzidos por S. virginiae contêm galactose na sua estrutura química.
Duas neuroprotectinas (A = 97, B = 98) incluindo a complestatina previamente descrita foram isolados do caldo de fermentação de Streptomyces Q27107. As neuroprotectinas protegem os neurônios telencéfalos de pintos cultivados primários contra as excitotoxidades induzidas por glutamato e kainato de forma dose-dependente
Complestatina (99) foi isolada do micélio de S. lavendulae e sua estrutura foi determinada pela RMN. Ela contém dois aminoácidos incomuns, como mostrado na Fig. 16. O composto inibe a hemólise de eritrócitos ovinos sensibilizados mediados por cobaia e complemento humano em concentrações de 0,4 e 0,7 μg/ml, respectivamente.
Fig. (16). Os antibióticos glicopeptídeos
Clorpeptina I (100) foi isolada de Streptomyces sp. Descobriu-se que contém principalmente aminoácidos aromáticos e apresenta fortes efeitos anti-HIV. Outro antibiótico glicopeptídeo (101) designado LY264826, estruturalmente relacionado com a vancomicina mas contendo um açúcar C-metilado na sua estrutura química, é eficaz contra os enterococos. Outros glicopeptídeos (102-110) derivados da teicoplanina foram preparados e sua atividade contra bactérias Gram-positivas foi investigada.
O aglycone foi obtido por hidrólise enzimática da cadeia lateral contendo ácidos graxos e sua alquilação redutora adicional produziu produtos com uma atividade muito maior contra estafilococos e enterococos (os compostos mais eficientes foram ativos a 0.25 – 2 μg/ml).
Cloptosina (111) também contendo aminoácidos incomuns foi encontrada para exibir atividade apoptótica contra adenocarcinoma humano.
O antibiótico glicopeptídeo A35512B (112) foi isolado a partir de um estreptomioceto do solo.
A estrutura química dos novos antibióticos anticancerígenos duocarmicina C1 (113) e C2 (114), isolados do caldo de cultivo de Streptomyces sp. foi elucidada. O antibiótico mostrou uma alta atividade antibacteriana contra bactérias Gram-positivas (0,01 μg/ml). Ambas as duocarmicinas são activas contra a leucemia linfocitária e o sarcoma em ratos . As duocarmicinas B1 (115) e B2 (116) foram isoladas após a adição de bromo ao meio de cultivo. Outras sete duocarmicinas foram isoladas, entretanto, apenas as duocarmicinas C e B continham um átomo halógeno . As pirindamicinas A e B, consideradas mais tarde idênticas às duocarmicinas C1 e C2, foram isoladas a partir de um estreptomioceto designado SF2582 . A pirindomicina A, que não contém cloro e a pirindomicina B com cloro em sua estrutura (117) são os principais componentes do complexo antibiótico isolado do caldo de cultivo de S. rugosporus . Ao esclarecer sua estrutura por meio de métodos físico-químicos verificou-se que contêm um trissacarídeo e apresentam uma excelente atividade contra bactérias Gram-positivas . Um derivado semi-sintético da pirroindomicina B (pirroindomicina B-AC-2) (118) tem uma excelente atividade contra as células de fase exponencial, porém, não afeta as células de fase estacionária. O antibiótico é muito eficaz contra o Staphylococcus aureus. Como o composto realmente exibe efeitos antibióticos significativos, a otimização do processo de cultivo foi investigada. Assim, por exemplo, a uma concentração de glucose superior a 7,5 g/l a sua produção diminui, no entanto, a concentração de glucose não deve diminuir abaixo de 5 g/l uma vez que o antibiótico já não é produzido sob estas condições. O efeito pode ser revertido pelo aumento do conteúdo de compostos nitrogenados como cloreto de amónio, arginina ou glutamina. O efeito de outros compostos de carbono também foi investigado, no entanto, verificou-se que alguns deles, por exemplo, sacarose ou amido, são pouco metabolizados. Outros compostos, como biotina ou L-triptofano, aumentam a produção de pirroindomicina.
Virantmicina (119) isolada de S. nitrosporeus exibe uma atividade antiviral e uma fraca atividade antifúngica. Previne a peroxidação dos lípidos nos microssomas do fígado de ratos. No ensaio celular, as benzastatinas C e D inibiram a toxicidade do glutamato nas células N18-RE-105 com valores de EC50 de 2,0 e 5,4 μM, respectivamente . Foi encontrada pirroxamicina (98) isolada de um estreptomiato não identificado para inibir bactérias Gram-positivas e dermatófitas.
Fig. (17). Antibióticos Indol.
Fig. (18). Outros N-heterócitos
De um cultivo de S. sviceus em um fermentador 250 1 quase 0,25 kg do antibiótico U42126 (122) foi isolado . O antibiótico antimetabolito U-42126 aumentou significativamente a vida útil de ratos com leucemia L1210 portadores de tumor a níveis baixos de medicamentos sem sinais demonstráveis de toxicidade para os hospedeiros.
Foram isoladas quantidades mais elevadas de um antibiótico (123) com um total de 150 g de composto puro de 16 000 1,
S. rishirensis produz um antibiótico nucleósido designado AT265 (124). Sua estrutura foi determinada como sendo um 5′-O-sulfamoyl derivado estimulando grupos fosfato. Devido à sua natureza unitiva, a molécula pode atravessar as membranas celulares. Um derivado deste composto (125) designado ascamicina exibe efeitos biológicos similares.
Clazamicinas A e B (126.127) foram isoladas de S. ponicerus (similar a S. cinereoruber) .
Dois compostos antifúngicos de largo espectro, como a pirrolomicina A e B (128.129) foram isolados de um estreptomiocido . Sua estrutura foi esclarecida com base nas propriedades físico-químicas e espectroscópicas (raio X).
Neopirrolomicina (130) inibindo o crescimento de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas e de vários fungos foram isolados de um estreptomiceto.
Uma série de benzoxazines (131-139) foram isolados de caldo de fermentação de S. rimosus. Estes compostos foram encontrados para inibir a histidina quinase bacteriana e foram produzidos por um cultivo controlado com adição de NaBr e NaI. Como mencionado acima, o estreptopirol (131) inibe o regulador de nitrogênio II histidina quinase de Escherichia coli com IC50 de 20 μM e exibe atividade antimicrobiana contra uma ampla gama de bactérias e fungos.
S. pirocinia produz uma pirolnitrina antibiótica antifúngica (140) ativa contra micobactérias. A atividade antimicobacteriana pode ser bem correlacionada com a presença do grupo halogênio e nitro no anel aromático.
Um composto designado 593A (141) foi isolado de S. griseoluteus. Foi descoberto que este composto exibe alto efeito anticancerígeno, antileucêmico.