Menstruação
Menstruação, causada pela retirada de progesterona e estrogénio, marca a incapacidade de alcançar a gravidez e a necessidade de eliminar o revestimento uterino especializado que resulta da decisão espontânea. A singularidade deste processo é evidenciada pelo fato de que, embora os níveis circulantes de progesterona e estrogênio diminuam com a regressão do corpus luteum em ciclos não-férteis em todos os mamíferos, a menstruação só ocorre em fêmeas humanas e em alguns primatas do Velho Mundo. Nas espécies menstruantes, além disso, os tecidos que respondem ao estrogênio e à progesterona, como as trompas de falópio, vagina e mama, não se derramam à medida que os níveis de esteróides ovarianos diminuem. Os mecanismos moleculares desencadeados pela retirada da progesterona incluem a ativação da via transcripcional NF-κB (um dos principais alvos das citocinas) e a resultante expressão de genes, como o fator associado ao sangramento endometrial (EBAF; AKA Lefty), uma citocina anti-TGF-β que interfere na ação de outros membros da família TGF-β que promovem a integridade endometrial. Este bloqueio orquestrado das ações da TGF-β parece iniciar muitos dos eventos subsequentes da menstruação, incluindo a elaboração de MMPs.195
Menstruação é um processo complexo de alterações iniciado pela retirada da progesterona.196 A zona funcional do endométrio humano é fornecida por arteríolas espirais que, em contradição com as artérias radiais e basais que as alimentam, são altamente sensíveis aos hormônios esteróides. Nos estudos clássicos de Markee 197, a estrutura dos transplantes endometriais autólogos na câmara anterior do olho foi observada durante a menstruação, sugerindo que uma fase isquêmica causada pela vasoconstrição das arteríolas e artérias espirais precede o início do sangramento menstrual em 4 a 24 horas. Foi proposto que o sangramento ocorre após o relaxamento das arteríolas e artérias, levando a hipoxia ou lesão de reperfusão.
Estes achados de Markee formam a base para o modelo de vasoconstrição da menstruação. Entretanto, a noção de que a menstruação é uma conseqüência da vasoconstrição generalizada e da hipóxia/anóxia no funcionalis não é suportada por estudos de perfusão endometrial que não revelaram qualquer redução significativa no fluxo sanguíneo endometrial na fase perimenstrual e durante a menstruação.198 Além disso, a análise da expressão e localização do fator induzível pela hipóxia (HIF), um fator de transcrição heterodimérico induzido pela hipóxia e, portanto, um marcador bioquímico de menor disponibilidade de oxigênio, não foi reveladora. Não foi observada qualquer up-regulation das duas subunidades componentes da HIF, HIF-lα e HIF-lβ, e nenhuma localização nuclear das subunidades HIF ocorreu no endométrio humano peri-menstrual.199 Estes estudos não excluem, entretanto, a possibilidade de regiões localizadas de vasoconstrição e hipóxia.
Uma hipótese alternativa ao modelo de vasoconstrição é que a menstruação é uma resposta inflamatória engendrada pela retirada da progesterona. A hipótese de inflamação é suportada por duas características: o acúmulo proeminente de leucócitos no endométrio na fase pré-menstrual,188 e a liberação de enzimas degradantes da matriz, características de uma resposta inflamatória.200-203 A hipótese de inflamação induzida pela retirada da progesterona é suportada pela inflamação uterina observada em camundongos sem receptores de progesterona. A morte celular apoptótica, que pode ser desencadeada por mediadores inflamatórios, ocorre na fase secretora tardia primeiro nas células do estroma e depois gradualmente se espalha por todo o funcionalis.204-206 O resgate da apoptose tem demonstrado ocorrer in vivo com a administração de progesterona ou hCG exógena.207
Alterações nas proteínas envolvidas na apoptose parecem contribuir para a morte programada regional no endométrio. A proteína anti-apoptótica, CLL/lymphoma 2 da célula B (Bcl-2), é proeminentemente expressa no epitélio glandular durante a fase proliferativa; a expressão declina na fase secretora para atingir níveis baixos na fase secretora tardia quando ocorre a apoptose.206 Estudos relatam um padrão inverso de expressão da sobrevivência, um inibidor da apoptose recentemente descoberto. A atividade da caspase-3, -8 e -9 é maior na fase secretora. As baixas taxas de expressão de sobrevivência no epitélio glandular são encontradas na fase proliferativa, subindo para o pico de expressão na fase secretora tardia. A proteína foi localizada aos núcleos das células no funcionalis e o citoplasma nas células no basal. Esta distribuição diferencial pode indicar que a sobrevivência não é capaz de suprimir a morte apoptótica no funcionalis na fase secretora tardia, mas desempenha este papel no basal, consistente com os padrões observados de morte apoptótica celular. Níveis elevados de sobrevivência em lesões endometrióticas correlacionam-se com a redução da morte apoptótica das células nestas lesões.208
Embora as hipóteses de vasoconstrição e inflamação da menstruação possam parecer distintas, existem várias características bioquímicas sobrepostas de hipóxia e inflamação, incluindo a liberação de citocinas pró-inflamatórias e a morte apoptótica das células que tendem a embaçar as distinções entre estes modelos. As alterações vasculares no endométrio na fase perimenstrual, resultantes quer da isquemia-hipóxia, quer da reacção inflamatória, levam à extravasação do sangue. A autofagia e a heterofagia são evidentes, assim como a morte das células apoptóticas. As camadas endometriais superficiais tornam-se distendidas pela formação de hematomas; fissuras subseqüentemente se desenvolvem, levando ao descolamento de fragmentos de tecido e ao derrame final do funcionalis. O efluente menstrual resultante contém os fragmentos de tecido misturados com sangue, liquefeitos pela atividade fibrinolítica do endométrio. Coágulos de tamanho variável podem estar presentes se o fluxo sanguíneo for excessivo.
Os componentes inflamatórios da menstruação podem ser essenciais para a rápida restauração da integridade tecidual que ocorre após o sloughing endometrial.196 A retirada da progesterona, como conhecido mediador anti-inflamatório da fase secretora, provavelmente participa do início de alterações inflamatórias, incluindo a indução de MMPs, ativador do plasminogênio tipo uroquina (uPA) e ativador do plasminogênio tipo tecido (tPA), e a expressão PAI-1.196.209.210 Na menstruação e com a retirada da progesterona, a Cox-2 é dramaticamente elevada via NF-κB com indução de prostaglandinas e lipoxigenases (LOX).211 Uma lipoxigenase, LOX15, é expressa com a retirada da progesterona. Como LOX15 é responsável pela produção da lipoxina eicosanóide anti-inflamatória A4 (LXA4), a expressão pode ajudar a diminuir as respostas inflamatórias.212 Surpreendentemente, LXA4 também se mostrou recentemente como um potente agonista receptor de estrogênio213 e poderia funcionar para facilitar a reparação do endométrio, particularmente durante a menstruação, quando os níveis de estrogênio circulantes estão baixos, mas ERα (pelo menos na zona basal) permanece elevado.185
A duração da menstruação nos ciclos ovulatórios é variável, geralmente durando de 4 a 6 dias e geralmente similar de ciclo para ciclo em qualquer mulher individual do ovulatório. A duração do fluxo é considerada anormal se for inferior a 2 dias ou superior a 7 dias. A quantidade de sangue perdido em uma menstruação normal varia de 25 a 60 ml, sendo maior quando a coagulação e os distúrbios plaquetários estão presentes. A perda de mais de 60 mL por mês está associada à anemia por deficiência de ferro.
Menstruação e a subsequente regeneração da camada funcionalis são notáveis pela falta de desenvolvimento de sinéquias. A maioria dos casos de sinéquias uterinas causadoras da síndrome de Asherman ocorre após curetagem relacionada à gravidez, especialmente quando a curetagem é realizada durante as primeiras 4 semanas do período pós-parto, quando o útero é particularmente vulnerável.214 A síndrome de Asherman geralmente também está associada à infecção.