Um graduado da Columbia College em 1810, Slidell mudou-se para New Orleans, La., em 1819, onde praticou direito marítimo, casou-se com uma distinta família crioula, e participou ativamente na política. Sentou-se no Congresso dos EUA de 1843 a 1845.

Em 1845 foi enviado ao México pelo Presidente James K. Polk para assegurar concessões territoriais e ao mesmo tempo evitar a guerra que se aproximava com aquele país. Embora não tenha sido recebido oficialmente pelo governo mexicano, ele permaneceu como observador até a véspera da guerra. De volta aos Estados Unidos, ele representou Louisiana no Senado dos Estados Unidos de 1853 a 1861. Ele foi um firme apoiante do presidente James Buchanan e um vigoroso oponente de Stephen A. Douglas.

Quando Louisiana se separou, Slidell jogou a sua sorte na Confederação. Entrando para o serviço externo da Confederação, ele foi enviado para a França no final de 1861, mas no seu caminho para lá ele e Mason foram removidos por um homem de guerra federal do navio a vapor britânico Trent e presos em Fort Warren, no porto de Boston. O governo britânico protestou veementemente contra esta acção, e os dois homens foram libertados em Janeiro de 1862 por insistência do Presidente Abraham Lincoln e por causa das objecções do Secretário de Estado William H. Seward. Na França, as relações de Slidell com Napoleão III, embora cordiais, permaneceram não oficiais. Assim, esta segunda missão, como aquela ao México, teve pouco resultado, salvo que as negociações financeiras com os Erlangers de Paris e Frankfurt levaram ao empréstimo confederado de algodão de 1863,

Seguindo a rendição do General Robert E. Lee em Appomattox, Va., em 1865, Slidell e sua família viveram em Paris até a Guerra Franco-Alemã, quando ele se mudou para Londres.