La scoperta di un gene per una rara forma di carenza di ferro ereditata può fornire indizi per la carenza di ferro nella popolazione generale – in particolare carenza di ferro che non risponde agli integratori di ferro. La scoperta è stata pubblicata online dalla rivista Nature Genetics il 13 aprile.

La carenza di ferro è la carenza nutrizionale più comune e la principale causa di anemia negli Stati Uniti, secondo i Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie. La maggior parte dei casi sono facilmente invertiti con integratori di ferro per via orale, ma nel corso degli anni, Mark Fleming, interim Pathologist-in-Chief al Children’s Hospital di Boston, e l’ematologo pediatrico Nancy Andrews, già di Children’s Hospital e ora Dean della Duke University School of Medicine, era stato riferito un certo numero di bambini con anemia da carenza di ferro che non ha risposto a integratori orali, e solo scarsamente al ferro per via endovenosa.

La causa della loro condizione – definita anemia da carenza di ferro refrattaria al ferro (IRIDA) – era un mistero. I bambini avevano tutti una buona dieta, e nessuno aveva alcuna condizione che potrebbe interferire con l’assorbimento del ferro o causare perdite di sangue croniche, le cause più comuni di anemia da carenza di ferro. Vedendo i rapporti di diverse famiglie afflitte in modo simile nella letteratura medica, Flemming e Andrews erano convinti che la genetica era un fattore.

“Dopo quasi 15 anni, abbiamo finalmente avuto abbastanza famiglie che potremmo iniziare a pensare di clonare posizionalmente il gene per il disturbo,” dice Fleming, che è anche un professore associato di patologia alla Harvard Medical School.

Fleming e Andrews, esperti in metabolismo del ferro, e i loro colleghi Karin Finberg e Matthew Heeney, studiato cinque famiglie estese con più di un membro cronicamente carente di ferro. Hanno trovato una varietà di mutazioni in un gene chiamato TMPRSS6 (l’acronimo sta per transmembrana serina proteasi S6) in tutte queste famiglie, così come diversi pazienti senza una storia familiare del disturbo.

Anche se IRIDA è abbastanza raro, gli autori ritengono che potrebbe essere l’estremità estrema di un ampio continuum di malattia, poiché le mutazioni TMPRSS6 variavano ampiamente nelle cinque famiglie e causato diversi gradi di carenza di ferro e anemia.

“Le nostre osservazioni suggeriscono che forme più comuni di anemia da carenza di ferro possono avere una componente genetica”, dice Andrews.

Tutti i pazienti nello studio apparentemente avevano mutazioni recessive, poiché i loro genitori non hanno avuto anemia da carenza di ferro. I ricercatori ora vogliono determinare se le persone con solo una singola copia anormale di TMPRSS6 hanno alterazioni più sottili nell’assorbimento del ferro che altrimenti non potrebbe essere venuto all’attenzione di un ematologo.

Anche se il meccanismo è ancora sconosciuto, carenza della proteina TMPRSS6 provoca il corpo a produrre troppo hepcidin, un ormone che inibisce l’assorbimento del ferro dall’intestino. Normalmente, l’epcidina viene prodotta per proteggere il corpo dal sovraccarico di ferro, ma i pazienti con IRIDA producono grandi quantità di epcidina anche se sono carenti di ferro. “Le persone con questo disturbo producono troppa epcidina, mettendo i freni all’assorbimento del ferro in modo inappropriato”, dice Fleming.

Inoltre, i pazienti con mutazioni TMPRSS6 non possono produrre nuovi globuli rossi in modo efficiente perché il ferro necessario per farli proviene dai macrofagi e l’epcidina fa sì che i macrofagi trattengano il ferro. Questo spiega la scarsa risposta dei pazienti al ferro per via endovenosa – il ferro è intrappolato nei macrofagi e non può essere utilizzato per la produzione di globuli rossi.

Il fatto che TMPRSS6 regola l’epcidina può aprire nuove strade per la terapia, dicono i ricercatori. Per esempio, bloccando TMPRSS6 può aiutare i pazienti con disturbi da sovraccarico di ferro a fare più epcidina per limitare l’assorbimento intestinale del ferro. Al contrario, stimolando TMPRSS6 può avere beneficio terapeutico in alcuni pazienti con anemia, in particolare quelli in cui l’epcidina è sovrapprodotta.

Lo studio è stato sostenuto dal National Institutes of Health.