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Migration inhibitory factor for guinea pig macrophages was the first lymphokine to be discovered (Bloom and Bennett, 1966; David, 1966). L’espressione dell’attività del MIF è stata trovata per correlare bene con l’ipersensibilità ritardata e l’immunità cellulare nell’uomo. L’attività del MIF potrebbe essere rilevata nella sinovia di pazienti con artrite reumatoide. L’espressione del MIF nei siti di infiammazione ha suggerito un ruolo del mediatore nella regolazione della funzione dei macrofagi nella difesa dell’ospite. Weiser et al. (1989) hanno isolato un cDNA che codifica il fattore inibitorio della migrazione dei macrofagi umani.

Con l’analisi del Northern blot, Paralkar e Wistow (1994) hanno dimostrato un’unica dimensione di mRNA MIF (circa 800 nucleotidi) in tutti i tessuti umani esaminati. In contrasto con i rapporti precedenti, non hanno trovato prove di geni multipli per il MIF nel genoma umano.

Paralkar e Wistow (1994) hanno dimostrato che il gene MIF è notevolmente piccolo; ha 3 esoni separati da introni di soli 189 e 95 bp, e copre meno di 1 kb.

Kozak et al. (1995) hanno trovato che la struttura esone/introne del gene Mif del topo assomiglia a quella del gene umano. Bozza et al. (1995) hanno trovato che il gene Mif del topo si estende su meno di 0,7 kb di DNA cromosomico ed è composto da 3 esoni.

Esumi et al. (1998) hanno presentato la prova che il gene per la D-dopacromo tautomerasi (DDT; 602750) nell’uomo e nel topo è identico nella struttura degli esoni al MIF. Entrambi i geni hanno 2 introni che si trovano in posizioni equivalenti, rispetto a una ripetizione di 2 volte nella struttura della proteina. Anche se in posizioni simili, gli introni sono in fasi diverse rispetto all’open reading frame. Altri membri di questa superfamiglia esistono nei nematodi e in una pianta, e un gene correlato in C. elegans condivide una posizione di introni con MIF e DDT. Oltre alle somiglianze nella struttura, i geni per DDT e MIF sono strettamente collegati sul cromosoma 22 umano e sul cromosoma 10 del topo.

Bernhagen et al. (1993) hanno identificato MIF come una delle principali proteine secrete rilasciate dalle cellule pituitarie anteriori in coltura e in vivo in risposta alla stimolazione con lipopolisaccaridi batterici. Hanno concluso che gioca un ruolo centrale nella risposta tossica all’endotossemia e forse allo shock settico.

Bucala (1996) ha esaminato gli studi che hanno portato alla scoperta di un mediatore ipofisario che sembra agire come ormone contro-regolatore dell’azione dei glucocorticoidi nel sistema immunitario. Isolato come un prodotto delle cellule pituitarie anteriori murine, questo peptide è stato sequenziato ed è risultato essere l’omologo murino del MIF. Il MIF ha la proprietà unica di essere rilasciato dai macrofagi e dalle cellule T in risposta a concentrazioni fisiologiche di glucocorticoidi. La secrezione di MIF è strettamente regolata e diminuisce ad alte concentrazioni di steroidi antinfiammatori. Una volta rilasciato, il MIF “scavalca” o contro-regola gli effetti immunosoppressivi degli steroidi sull’attivazione delle cellule immunitarie e sulla produzione di citochine. Bucala (1996) ha affermato che poiché i glucocorticoidi sono parte integrante della risposta globale dell’ospite all’infezione o all’invasione dei tessuti, il ruolo fisiologico del MIF è quello di agire in un sito infiammatorio o in un linfonodo per controbilanciare il profondo effetto inibitorio degli steroidi sulla risposta immunitaria.

Utilizzando MIF a lunghezza intera come esca in uno schermo yeast 2-hybrid di una libreria di cDNA del cervello, Kleemann et al. (2000) hanno catturato la proteina legante il dominio di attivazione Jun (JAB1, o COPS5; 604850) come partner di interazione di MIF. Con esperimenti di coimmunoprecipitazione e pull-down, Kleemann et al. (2000) hanno confermato la specifica associazione MIF-JAB1. L’analisi microscopica confocale ha dimostrato che il complesso MIF-JAB1 è localizzato nel citosol vicino alla membrana plasmatica periferica, suggerendo una potenziale connessione tra MIF e le vie di segnalazione delle integrine. Le analisi di Luciferase reporter e gel shift hanno mostrato che il MIF endogeno ed esogeno ha inibito l’attività trascrizionale indotta da JAB1 della proteina attivatrice-1 (AP1; 165160) ma non ha interferito con l’attività del fattore nucleare kappa-B (NFKB; 164011). Allo stesso modo, il MIF ricombinante ha inibito l’attività JNK (601158) stimolata da JAB1 e dal fattore di necrosi tumorale (TNF; 191160). MIF ha anche indotto l’espressione di p27 (CDKN1B; 600778) e rispecchiato l’arresto della crescita mediato da CDKN1B attraverso l’inibizione della degradazione dipendente da JAB1 di CDKN1B. L’analisi delle mutazioni ha indicato che un peptide di 16 residui di MIF che abbraccia gli aminoacidi da 50 a 65, incluso il cys60, competeva fortemente con il MIF selvaggio per il legame con JAB1. Kleemann et al. (2000) hanno suggerito che la segnalazione attraverso MIF-JAB1 è indipendente da un potenziale recettore di MIF e hanno notato che JAB1 è l’unica proteina dimostrata per interagire con MIF.

Dal nematode parassita Brugia malayi, un agente eziologico della filariasi linfatica, Pastrana et al. (1998) hanno clonato un cDNA che codifica una proteina (BmMif) che è identica al 42% al MIF umano. Omologhi di MIF sono stati trovati anche in specie filariose correlate. L’analisi funzionale ha dimostrato che sia il MIF derivato dal parassita che quello derivato dall’uomo, quando posto con le cellule, inibisce la migrazione casuale dei monociti/macrofagi, ma quando posto lontano dalle cellule aumenta la migrazione dei monociti/macrofagi. Pastrana et al. (1998) hanno concluso che i parassiti filari producono omologhi delle citochine che hanno il potenziale di modificare l’ambiente immunologico dell’ospite, influenzando così la capacità del parassita di sopravvivere in vivo.

Roger et al. (2001) hanno dimostrato che i macrofagi di topo trasfettati con mRNA Mif antisenso e i macrofagi di topi Mif -/- sono iporesponsivi alla stimolazione con lipopolisaccaridi (LPS), ma non alla stimolazione con batteri gram-positivi, come dimostrato dalla ridotta produzione di TNFA e IL6 (147620). Le cellule trattate con Mif antisenso e i macrofagi di topi con deficit di Mif hanno espresso un ridotto mRNA e proteina di Tlr4 (603030), ma non di Tlr2 (603028). L’EMSA e l’analisi del promotore hanno indicato che l’espressione Mif carente compromette l’attività basale del fattore di trascrizione PU.1 (165170) del gene Tlr4 del topo, con conseguente ridotta espressione della proteina Tlr4 e reattività a LPS e batteri gram-negativi. Roger et al. (2001) hanno suggerito che l’inibizione dell’attività del MIF può beneficiare le persone con shock settico gram-negativo.

Amin et al. (2003) hanno determinato che MAPK (vedi MAPK1; 176948) e PI3K (vedi PIK3CA; 171834) erano fondamentali per la migrazione MMIF-dipendente delle cellule endoteliali microvascolari dermiche umane attraverso la membrana basale, ma Src (190090) e p38 chinasi (600289) non erano essenziali. MMIF ricombinante ha anche indotto aumenti dipendenti dal tempo nella fosforilazione delle proteine lungo le vie di segnalazione MAPK e PI3K.

Utilizzando la microscopia ad immunofluorescenza, Bernhagen et al. (2007) hanno dimostrato che le cellule che esprimono MIF hanno indotto l’arresto dei monociti attraverso CXCR2 (IL8RB; 146928) e delle cellule T attraverso CXCR4 (162643), ma non attraverso CXCR1 (IL8RA; 146929) o CXCR3 (300574). L’analisi Transwell ha rivelato che il MIF ha stimolato la chemiotassi dei leucociti attraverso CXCR2 e CXCR4 e ha provocato una rapida attivazione dell’integrina (per esempio, ITGAL (153370)/ITGB2 (600065)), così come la mobilitazione del calcio. La citometria a flusso, la microscopia a fluorescenza e le analisi pull-down hanno mostrato che MIF ha interagito con CXCR2 e CXCR4 e si è colocalizzato con CD74 (142790). L’arresto dei monociti nei topi inclini all’aterosclerosi richiedeva Mif e Cxcr2, e le risposte infiammatorie indotte da Mif nei topi dipendevano anche da Cxcr2. Blocco anticorpo-mediato di Mif, ma non dei ligandi canonici di Cxcr2 e Cxcr4, in Apoe (107741) -/- topi su una dieta ad alto contenuto di grassi con aterosclerosi portato alla regressione della placca. Bernhagen et al. (2007) hanno proposto che il targeting MIF in individui aterosclerotici può essere un’opzione terapeutica.

Arjona et al. (2007) hanno dimostrato che i pazienti con infezione acuta da virus del Nilo occidentale (WNV; vedi 610379) hanno aumentato i livelli di MIF nel plasma e nel liquido cerebrospinale. Gli studi sui topi (vedi MODELLO ANIMALE) hanno dimostrato che il MIF è coinvolto nella patogenesi del WNV e hanno suggerito che gli approcci farmacoterapeutici che prendono di mira il MIF possono essere utili nel trattamento dell’encefalite da WNV.

Miller et al. (2008) hanno dimostrato che MIF, un regolatore a monte dell’infiammazione, viene rilasciato nel cuore ischemico, dove stimola l’attivazione di AMPK (vedi 602739) attraverso CD74, promuove l’assorbimento del glucosio e protegge il cuore durante il danno da ischemia-riperfusione. La delezione germinale del gene Mif compromette la segnalazione AMPK ischemica nel cuore del topo. I fibroblasti umani con un polimorfismo del promotore di MIF a bassa attività hanno una diminuzione del rilascio di MIF e dell’attivazione di AMPK durante l’ipossia. Così, MIF modula l’attivazione del percorso cardioprotettivo AMPK durante l’ischemia, collegando funzionalmente l’infiammazione e il metabolismo nel cuore. Miller et al. (2008) hanno anticipato che la variazione genetica nell’espressione del MIF può influenzare la risposta del cuore umano all’ischemia attraverso la via AMPK, e che la genotipizzazione diagnostica del MIF potrebbe prevedere il rischio nei pazienti con malattia coronarica.

Con analisi di backcross interspecifico, Kozak et al. (1995) hanno dimostrato che il gene Mif del topo mappa al cromosoma 10. Hanno mappato 9 ulteriori loci contenenti sequenze correlate, apparentemente tutti pseudogeni elaborati, ai cromosomi 1, 2, 3, 7, 8, 9, 12, 17 e 19 del topo. Bozza et al. (1995) hanno similmente mappato il gene al cromosoma 10 del topo (tra Bcr e S100b, che erano stati mappati ai cromosomi umani 22q11 e 21q22.3, rispettivamente). Hanno analizzato diversi pseudogeni e ne hanno mappato 3 al cromosoma 1, 9 e 17 del topo.

Kozak et al. (1995) hanno determinato che il genoma umano non contiene pseudogeni MIF. Budarf et al. (1997) hanno eseguito un panel PCR su cellule somatiche ibride con primer specifici per l’uomo per localizzare il gene al cromosoma umano 22q11.2. Hanno anche eseguito l’ibridazione in situ a fluorescenza e hanno trovato una mappatura inequivocabile del MIF al cromosoma 22q. Kozak et al. (1995) avevano mappato il gene MIF umano al cromosoma 19.

Donn et al. (2001) hanno identificato una transizione da G a C in posizione -173 del gene MIF (153620.0001) e hanno cercato questo polimorfismo in 117 pazienti con artrite reumatoide giovanile sistemica (604302) e 172 controlli sani senza relazione. Hanno trovato che gli individui che possedevano l’allele MIF-173C avevano un rischio aumentato della malattia (p = 0,0005). Donn et al. (2002) hanno cercato l’allele MIF-173C in un gruppo di 88 pazienti con artrite reumatoide giovanile di vari fenotipi clinici. Hanno confermato l’aumento del rischio di suscettibilità all’artrite reumatoide giovanile e hanno anche trovato che l’aumento del rischio non era limitato a nessun sottogruppo clinico.

Tra le sue molte funzioni biologiche, il MIF induce l’infiammazione all’interfaccia tra il sistema immunitario e l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Koebernick et al. (2002) hanno dimostrato che i topi knockout con deficit di Mif non sono riusciti a controllare un’infezione con Salmonella typhimurium wildtype. Varie misure hanno indicato che MIF è un mediatore chiave nella risposta dell’ospite a questa infezione. MIF non solo promuove lo sviluppo di una risposta Th1 protettiva, ma migliora la malattia alterando i livelli di intermedi di azoto reattivo e di ormoni corticosteroidi, che esercitano entrambi funzioni immunosoppressive.

Wang et al. (2006) hanno notato che un aumento dei livelli di MIF, probabilmente derivato dagli eosinofili, è stato osservato nel liquido di lavaggio broncoalveolare (BALF) di pazienti asmatici (Rossi et al., 1998). Wang et al. (2006) hanno confrontato topi Mif -/- con topi wildtype usando un modello murino di infiammazione polmonare. I topi Mif -/- avevano riduzioni significative delle IgE nel siero e del reclutamento delle cellule infiammatorie alveolari, riduzione delle citochine e delle chemochine nel siero e nel BALF e compromissione dell’attivazione delle cellule T Cd4 (186940). I topi wildtype hanno mostrato un aumento dei livelli di Mif nel BALF. Il fenotipo dell’infiammazione delle vie aeree indotta dall’antigene potrebbe essere ripristinato nei topi Mif -/- mediante la ricostituzione con mastociti di tipo selvaggio. Wang et al. (2006) hanno concluso che il MIF derivato dai mastociti è essenziale per la malattia allergica delle vie aeree indotta sperimentalmente.

Arjona et al. (2007) hanno scoperto che il blocco dell’azione di Mif nei topi tramite anticorpo, antagonista di piccole molecole o delezione del gene ha aumentato la resistenza alla letalità del WNV. La PCR e la microscopia confocale hanno mostrato che i topi privi di Mif avevano una carica virale e un’infiammazione cerebrale inferiori, così come un Tnf inferiore in circolazione, rispetto ai topi wildtype. L’iniezione di colorante blu Evans ha dimostrato che la barriera emato-encefalica è rimasta intatta nei topi Mif -/-, ma non nei topi wildtype, dopo la sfida WNV. Arjona et al. (2007) hanno concluso che il MIF è coinvolto nella patogenesi del WNV e che approcci farmacoterapeutici che hanno come obiettivo il MIF possono essere utili nel trattamento dell’encefalite da WNV.

Il simbolo MIF è usato anche per il fattore inibitorio mulleriano (600957), ma per evitare confusione, AMH, per ormone antimulleriano, è stato dichiarato il simbolo preferito per quest’ultimo gene.