15.2.1 Meccanismi d’azione

Gli obesogeni possono agire per aumentare il numero e il volume degli adipociti interferendo con i regolatori trascrizionali che controllano il flusso lipidico, la proliferazione e la differenziazione degli adipociti, in particolare attraverso i recettori attivati dai proliferatori del perossisoma (cioè PPARα, -δ e -γ; vedi capitolo 6). L’attivazione dell’eterodimero del recettore X retinoide (RXR)-PPARα stimola la degradazione β-ossidativa degli acidi grassi. Al contrario, l’attivazione di RXR-PPARγ favorisce la differenziazione dei progenitori adipocitari e preadipociti nel tessuto adiposo e regola la biosintesi dei lipidi e lo stoccaggio. Sia il tributilstagno che il tiphenyltin hanno dimostrato di stimolare l’adipogenesi in vitro e in vivo. Sono ligandi di affinità nanomolare per l’eterodimero RXR-PPARγ e stimolano i preadipociti 3T3-L1 a differenziarsi in adipociti in modo PPARγ-dipendente. Studi di coltura cellulare utilizzando il modello 3T3L1 hanno anche dimostrato che sia il BPA che il nonilfenolo possono promuovere l’adipogenesi. Il metabolita ftalato mono(2-etil-esil)ftalato (MEHP) è un noto attivatore potente e selettivo di PPARγ che promuove la differenziazione delle cellule 3T3-L1 in adipociti. Anche se molti ftalati sono più attivi su PPARα che su PPARγ , possono essere i metaboliti che agiscono da PPARγ a causare l’aumento di peso. I metaboliti urinari degli ftalati sono presenti in più del 75% della popolazione degli Stati Uniti in eccesso di diversi microgrammi per litro (vedi capitolo 2), e uno studio epidemiologico ha notato un’associazione tra i metaboliti degli ftalati e l’aumento della circonferenza della vita. Più recentemente, gli esteri alchilici dell’acido p-idrossibenzoico (parabeni) hanno anche dimostrato di promuovere la differenziazione degli adipociti nelle cellule 3T3-L1. La potenza adipogenica aumentava con la lunghezza lineare della catena alchilica ed era associata all’attivazione di PPARγ. Sembra sempre più probabile che qualsiasi ligando per PPARγ sarà in grado di influenzare l’adipogenesi e l’obesità. Questo pone la questione se le miscele di tali ligandi possano anche essere in grado di stimolare l’adipogenesi a concentrazioni più basse di ciascuno da solo, come è già stato dimostrato per gli effetti estrogenici degli EDC sulla crescita delle cellule del cancro al seno (vedi capitolo 10).

Gli adipociti maturi sono generati da cellule stromali multipotenti (MSC) di tessuti fetali e adulti. Queste MSC possono differenziarsi in diversi tipi di cellule in vitro, tra cui non solo il tessuto adiposo ma anche l’osso, la cartilagine e il muscolo; e l’esposizione di topi gravidi al tributilstagno ha prodotto MSC che si sono differenziate preferenzialmente in adipociti piuttosto che in osso e che hanno mostrato alterazioni epigenetiche nello stato di metilazione di alcuni geni adipogenici. Questo dimostra che almeno il tributilstagno può agire alterando sia il reclutamento che la differenziazione delle cellule adipose. Un momento sensibile per tali alterazioni sarebbe durante lo sviluppo del tessuto adiposo nei primi anni di vita, il che può spiegare le finestre di sensibilità durante la vita fetale o postnatale per lo sviluppo dell’obesità (vedi capitolo 13).

Oltre ai PPAR, anche altri recettori nucleari influenzano lo sviluppo del tessuto adiposo . Gli ormoni steroidei possono influenzare lo stoccaggio dei lipidi e il deposito di grasso. La terapia ormonale sostitutiva estrogenica può proteggere contro molti cambiamenti legati all’età e alla menopausa nel rimodellamento del deposito adiposo. I fitoestrogeni dietetici della soia, come la genisteina e la daidzeina, modulano la segnalazione del recettore degli estrogeni e invertono l’accumulo di grasso troncale nelle donne in postmenopausa e nei modelli di roditori ovariectomizzati. Tuttavia, l’esposizione fetale o neonatale agli estrogeni può portare all’obesità più tardi nella vita. Prole di roditori trattati con fitoestrogeni durante la gravidanza o l’allattamento sviluppato l’obesità alla pubertà, soprattutto i maschi. L’esposizione neonatale al DES ha portato inizialmente a un peso corporeo depresso, ma è stato seguito da un aumento di peso a lungo termine in età adulta nei topi femmina, anche se non nei topi maschi. Ne consegue quindi che qualsiasi EDC con attività estrogenica può agire per mimare l’azione degli estrogeni sull’adipogenesi. Mentre alcuni EDC possono agire direttamente attraverso i recettori cellulari, altri EDC possono agire meno direttamente, stimolando la sintesi degli estrogeni. Il tessuto adiposo è noto per essere un sito di sintesi degli estrogeni, e il citoplasma degli adipociti contiene l’enzima citocromo P450 aromatasi, che converte il testosterone in estrogeni (vedi capitolo 3). Diversi EDC sono ora noti per essere in grado di influenzare l’attività intracellulare dell’aromatasi e potrebbero quindi agire indirettamente per aumentare i livelli intracellulari di estrogeni negli adipociti, con conseguente aumento dell’obesità non solo nelle donne, ma anche negli uomini.

Un altro meccanismo di azione EDC può essere attraverso l’alterazione del bilancio energetico tra l’assunzione e la spesa energetica. Questo può avvenire alterando l’appetito, la sazietà e le preferenze alimentari. Può anche avvenire attraverso l’alterazione dell’attività fisica, del tasso metabolico a riposo, della termogenesi adattativa e dei tassi di crescita. Anche se il BPA ha dimostrato di indurre l’obesità in studi sperimentali ed è presente in più del 90% dei campioni di urina negli Stati Uniti, qualsiasi associazione tra i livelli di BPA nel siero umano e la massa grassa rimane inconsistente. Tuttavia, più recentemente, i livelli di BPA sono stati trovati per correlare con i livelli circolanti di adiponectina, leptina e grelina negli esseri umani, suggerendo che BPA può anche agire interferendo con il controllo ormonale della fame e della sazietà.