Composti azotati
Un antimetabolita della L-leucina chiamato AL-719 è stato isolato dal brodo di coltivazione di diverse specie di Streptomyces. In questo metabolita uno dei due gruppi metilici è sostituito dal cloro (71).
Un analogo dell’acido glutammico (72) è stato isolato da un ceppo di Streptomyces in produzione. È stato trovato parzialmente efficace contro Micrococcus luteus.
Un’altra specie del genere Streptomyces, identificata come S. xanthocidicus, è stata trovata a produrre un composto chiamato FR900148 (73). Questo composto inibisce la crescita di batteri Gram-positivi e Gram-negativi. Si presume che inibisca la biosintesi della parete cellulare. Usando metodi fisico-chimici la sua struttura è stata determinata come acido 1-N-valil-3-cloro-2,5-diidro-5-oxo-1H-pirrolo-2-carbossilico.
4-Clorotreonina (74) è stata isolata dallo streptomicete designato OH5093. Mostra l’attività antibiotica contro il lievito Candida.
Armentomicina (75) inibisce la crescita dei batteri su un terreno sintetico. La biosintesi di questo aminoacido non proteico è catalizzata da una perossidasi che incorpora substituenti clorurati nella molecola senza una simultanea rimozione di altri gruppi funzionali.
Fig. (14). Metaboliti degli aminoacidi
L’attività antimetabolica dei di- tri- e oligopeptidi è stata generalmente riconosciuta. Il composto (76) è stato isolato dal brodo di coltivazione di Streptomyces sp. 372A. Il composto inibisce la crescita di batteri Gram-positivi e Gram-negativi, tuttavia, solo su un terreno chimicamente definito. L’aggiunta di L-glutammina abolisce il suo effetto.
Clorocardina (77) è stata isolata come un antibiotico β-lattamico e mostra attività biologica contro i batteri del genere Pseudomonas in vitro.
Un nuovo erbicida resormycin (78) è stato isolato dallo streptomicete S. platensis che mostra un significativo effetto biologico contro l’alga verde unicellulare Selenastrum capricornutum. La resormicina inibisce soprattutto la crescita al buio piuttosto che alla luce. L’effetto del composto sulle erbacce nelle colture è stato anche studiato in esperimenti sul campo.
Un complesso di actinomicine Z (Z1-Z5) con solo due cloro contenenti β-depsipeptidi (79= Z3, 80= Z5) è stato isolato dal noto S. fradiae . Entrambe le actinomicine (Z3 e Z5) mostrano una significativa citotossicità contro le cellule tumorali.
Pepticinnamine (A-F) (81= E) che inibiscono il trasferimento di farnesile e appartengono alla famiglia delle proteine sono state isolate dallo streptomicete OH 4652. La loro struttura è stata determinata tramite NMR e si è scoperto che contengono cinque aminoacidi insoliti e l’acido O-pentenilcinnamico.
La struttura completa di RP 18,631 (82), un nuovo antibiotico contenente cloro relativo alla novobiocina, è stata determinata usando una combinazione di tecniche degradative e NMR. Di particolare interesse sono gli accoppiamenti a lungo raggio osservati nell’anello pirrolico presente nella molecola.
Fig. (15). Altri oligopeptidi.
Le vancomicine furono commercializzate per la prima volta più di 35 anni fa. Si è scoperto che presentano un’eccellente attività contro i batteri Gram-positivi. Rimangono ancora l’antibiotico di scelta per il trattamento delle infezioni causate dallo Staphylococcus aureus, in particolare dei ceppi resistenti alla meticillina. La vancomicina non viene assorbita dall’apparato digerente ed è quindi utilizzata di preferenza per il trattamento delle infezioni intestinali. L’intero gruppo di antibiotici glicopeptidi comprende più di 200 strutture chimiche diverse tra cui antibiotici come A42867, A82846, A8350, cloroorienticina, decaplanina, eremomicina, MM 45289, MM 477611, OA-7653, orienticina e UK72051.
In effetti, la vancomicina (82) è prodotta da Amycolatopsis orientalis, è solo menzionata qui poiché il ceppo è stato precedentemente chiamato S. orientalis.
Avoparcin, una miscela di glicopeptidi altamente simili avoparcin α (83) e β (84) appartiene agli antibiotici disponibili in commercio usati principalmente in medicina veterinaria. L’aglicone chiamato avoparcin ε (85) è stato successivamente isolato dal brodo di coltura dello Streptomycete.
S. fungicidus produce l’antibiotico enduracidin che comprende ancora due composti, cioè le enduracidine A (86) e B (87). Entrambe le enduracidine mostrano un’elevata attività antibatterica in vivo e in vitro contro i batteri Gram-positivi, compresi i batteri resistenti ad altri antibiotici noti. Ulteriori composti strutturalmente correlati alla vancomicina (OA7653A = 88 e OA7653B = 89) sono stati isolati da S. hygroscopicus. La loro struttura chimica è stata determinata principalmente tramite MS e NMR. I composti in questione contengono 7 residui aminoacidici.
Altri antibiotici glicopeptidi complessi (90-96) prodotti da S. virginiae contengono galattosio nella loro struttura chimica.
Due neuroprotettine (A = 97, B = 98) tra cui la complestatina precedentemente descritta sono state isolate dal brodo di fermentazione di Streptomyces Q27107. Le neuroprotettine proteggono i neuroni telencefalici primari coltivati del pulcino dall’eccitotossicità indotta dal glutammato e dal kainato in modo dose-dipendente
Complestatina (99) è stata isolata dal micelio di S. lavendulae e la sua struttura è stata determinata mediante NMR. Contiene due aminoacidi insoliti come mostrato in Fig. 16. Il composto inibisce l’emolisi di eritrociti di pecora sensibilizzati mediata dal complemento di cavia e umano a concentrazioni di 0,4 e 0,7 μg/ml, rispettivamente.
Fig. (16). Antibiotici glicopeptidi
Chlorpeptin I (100) è stato isolato da Streptomyces sp. Si è scoperto che contiene principalmente aminoacidi aromatici e mostra forti effetti anti-HIV. Un altro antibiotico glicopeptide (101) designato LY264826, strutturalmente correlato con la vancomicina ma contenente uno zucchero C-metilato nella sua struttura chimica, è efficace contro gli enterococchi. Altri glicopeptidi (102-110) derivati dalla teicoplanina sono stati preparati e la loro attività contro i batteri Gram-positivi è stata studiata.
L’aglicone è stato ottenuto per idrolisi enzimatica della catena laterale contenente acidi grassi e la sua ulteriore alchilazione riduttiva ha prodotto prodotti che mostrano un’attività molto più elevata sia contro gli stafilococchi che contro gli enterococchi (i composti più efficienti erano attivi a 0.25 – 2 μg/ml).
Chloptosin (111), anch’esso contenente aminoacidi insoliti, ha mostrato un’attività apoptotica contro l’adenocarcinoma umano.
L’antibiotico glicopeptide A35512B (112) è stato isolato da uno streptomicete del suolo.
La struttura chimica dei nuovi antibiotici anticancro duocarmicina C1 (113) e C2 (114), isolati dal brodo di coltivazione di Streptomyces sp. è stata chiarita. L’antibiotico ha mostrato un’elevata attività antibatterica contro i batteri Gram-positivi (0,01 μg/ml). Entrambe le duocarmicine sono attive contro la leucemia dei linfociti e il sarcoma nei topi. Le duocarmicine B1 (115) e B2 (116) sono state isolate dopo l’aggiunta di bromo al mezzo di coltivazione. Altre sette duocarmicine sono state isolate, ma solo le duocarmicine C e B contenevano un atomo di alogeno. Le pirindamicine A e B, risultate in seguito identiche alle duocarmicine C1 e C2, sono state isolate da uno streptomicete denominato SF2582. La pirroindomicina A, che non contiene cloro e la pirroindomicina B con cloro nella sua struttura (117) sono i componenti principali del complesso antibiotico isolato dal brodo di coltivazione di S. rugosporus. Quando si è chiarita la loro struttura per mezzo di metodi fisico-chimici si è scoperto che contengono un trisaccaride e mostrano un’eccellente attività contro i batteri Gram-positivi. Un derivato semisintetico della pirroindomicina B (pirroindomicina B-AC-2) (118) ha un’attività eccezionale contro le cellule in fase esponenziale, tuttavia non colpisce le cellule in fase stazionaria. L’antibiotico è molto efficiente contro lo Staphylococcus aureus. Dato che il composto mostra davvero effetti antibiotici significativi, è stata studiata l’ottimizzazione del processo di coltivazione. Così, per esempio, ad una concentrazione di glucosio superiore a 7,5 g/l la sua resa diminuisce, tuttavia la concentrazione di glucosio non deve scendere sotto i 5 g/l poiché l’antibiotico non viene più prodotto in queste condizioni. L’effetto può essere invertito aumentando il contenuto di composti azotati come cloruro di ammonio, arginina o glutammina. L’effetto di altri composti del carbonio è stato anche studiato, tuttavia, è stato trovato che alcuni di essi, ad esempio il saccarosio o l’amido, sono scarsamente metabolizzati. Altri composti, come la biotina o L-triptofano, aumentano la produzione di pirroindomicina.
Virantmicina (119) isolata da S. nitrosporeus mostra un’attività antivirale e una debole attività antifungina. Previene la perossidazione dei lipidi nei microsomi del fegato di ratto. Nel test cellulare, le benzastatine C e D hanno inibito la tossicità del glutammato nelle cellule N18-RE-105 con valori EC50 di 2,0 e 5,4 μM, rispettivamente. La pirroxamicina (98) isolata da uno streptomicete non identificato è stata trovata per inibire i batteri Gram-positivi e i dermatofiti.
Fig. (17). Antibiotici indol.
Fig. (18). Altri N-eterocicli
Da una coltivazione di S. sviceus in un fermentatore 250 1 furono isolati quasi 0,25 kg dell’antibiotico U42126 (122). L’antibiotico antimetabolita U-42126 ha aumentato significativamente la durata della vita di topi con leucemia L1210 portatori di tumore a bassi livelli di droga senza segni dimostrabili di tossicità per gli ospiti.
Sono state isolate quantità ancora maggiori di un antibiotico (123) che mostra effetti anticancro con un totale di 150 g di composto puro da 16 000 1.
S. rishirensis produce un antibiotico nucleoside designato AT265 (124). La sua struttura è stata determinata per essere un derivato 5′-O-solfamoil che stimola i gruppi fosfato. A causa della sua natura unificata, la molecola può attraversare le membrane cellulari. Un derivato di questo composto (125) designato ascamicina mostra effetti biologici simili.
Clazamycins A e B (126,127) sono stati isolati da S. ponicerus (simile a S. cinereoruber) .
Due composti antifungini ad ampio spettro, cioè pirrolomicina A e B (128,129) sono stati isolati da uno streptomicete . La loro struttura è stata chiarita sulla base delle proprietà fisico-chimiche e spettroscopiche (raggi X).
Neopirrolomicina (130) che inibisce la crescita di batteri Gram-positivi e Gram-negativi e di vari funghi è stata isolata da uno streptomicete.
Una serie di benzoxazine (131-139) è stata isolata dal brodo di fermentazione di S. rimosus. Questi composti sono stati trovati per inibire l’istidina chinasi batterica e sono stati prodotti da una coltivazione controllata con aggiunta di NaBr e NaI. Come menzionato sopra, lo streptopyrol (131) inibisce l’istidina chinasi II regolatore dell’azoto di Escherichia coli con IC50 di 20 μM e mostra un’attività antimicrobica contro una vasta gamma di batteri e funghi.
S. pyrocinia produce un antibiotico antifungino pirrolnitrina (140) attivo contro i micobatteri. L’attività antimicobatterica può essere ben correlata alla presenza del gruppo alogeno e nitro nell’anello aromatico.
Un composto designato 593A (141) è stato isolato da S. griseoluteus. È stato trovato che questo composto esibisce alti effetti antitumorali e antileucemici.