Mestruazioni

Le mestruazioni, causate dal ritiro del progesterone e degli estrogeni, segnano il fallimento di una gravidanza e la necessità di liberarsi del rivestimento uterino specializzato che risulta dalla decidualizzazione spontanea. L’unicità di questo processo è evidenziata dal fatto che, sebbene i livelli di progesterone ed estrogeni circolanti diminuiscano con la regressione del corpo luteo nei cicli non fertili in tutti i mammiferi, le mestruazioni si verificano solo nelle femmine umane e in alcuni primati del Vecchio Mondo. Nelle specie mestruate, inoltre, i tessuti che rispondono agli estrogeni e al progesterone come le tube di Falloppio, la vagina e il seno non si spargono quando i livelli di steroidi ovarici diminuiscono. I meccanismi molecolari innescati dal ritiro del progesterone includono l’attivazione della via trascrizionale NF-κB (uno dei principali bersagli delle citochine) e la conseguente espressione di geni, come il fattore associato al sanguinamento endometriale (EBAF; AKA Lefty), una citochina anti-TGF-β che interferisce con l’azione di altri membri della famiglia TGF-β che promuove l’integrità endometriale. Questo blocco orchestrato delle azioni del TGF-β sembra avviare molti degli eventi successivi delle mestruazioni, compresa l’elaborazione delle MMPs.195

Le mestruazioni sono un complesso processo di cambiamenti iniziati dalla sospensione del progesterone.196 La zona funzionale dell’endometrio umano è fornita da arteriole spirali che, in contraddizione con le arterie radiali e basali che le alimentano, sono altamente sensibili agli ormoni steroidei. Negli studi classici di Markee,197 la struttura dei trapianti endometriali autologhi nella camera anteriore dell’occhio è stata osservata durante le mestruazioni, suggerendo che una fase ischemica causata dalla vasocostrizione delle arteriole e arterie spirali precede l’inizio del sanguinamento mestruale da 4 a 24 ore. È stato proposto che il sanguinamento si verifica dopo che le arteriole e le arterie si rilassano, portando a ipossia o lesioni da riperfusione.

Questi risultati di Markee costituiscono la base per il modello di vasocostrizione delle mestruazioni. Tuttavia, la nozione che le mestruazioni sono una conseguenza della vasocostrizione generalizzata e dell’ipossia/anossia nel funzionale non è supportata da studi di perfusione endometriale che non hanno rivelato alcuna riduzione significativa del flusso sanguigno endometriale nella fase perimenstruale e durante le mestruazioni.198 Inoltre, un’analisi dell’espressione e della localizzazione del fattore di trascrizione eterodimero HIF (hypoxia-inducible factor), indotto dall’ipossia e quindi un marker biochimico di ridotta disponibilità di ossigeno, non ha dato risultati. Non è stata osservata alcuna up-regolazione delle due subunità componenti di HIF, HIF-lα e HIF-lβ, e non si è verificata alcuna localizzazione nucleare delle subunità di HIF nell’endometrio umano peri-mestruale.199 Questi studi non escludono, tuttavia, la possibilità di regioni localizzate di vasocostrizione e ipossia.

Un’ipotesi alternativa al modello della vasocostrizione è che le mestruazioni siano una risposta infiammatoria generata dal ritiro del progesterone. L’ipotesi dell’infiammazione è supportata da due caratteristiche: il prominente accumulo di leucociti nell’endometrio nella fase premestruale,188 e il rilascio di enzimi che degradano la matrice, caratteristici di una risposta infiammatoria.200-203 L’ipotesi dell’infiammazione indotta dalla sospensione del progesterone è supportata dall’infiammazione uterina osservata nei topi privi di recettori del progesterone. La morte cellulare apoptotica, che può essere innescata da mediatori infiammatori, si verifica nella tarda fase secretoria prima nelle cellule stromali e poi si diffonde gradualmente in tutta la funzione.204-206 È stato dimostrato che il salvataggio dall’apoptosi avviene in vivo con la somministrazione di progesterone o hCG esogeno.207

I cambiamenti nelle proteine coinvolte nell’apoptosi sembrano contribuire alla morte programmata regionale nell’endometrio. La proteina anti-apoptotica, B cell CLL/lymphoma 2 (Bcl-2), è espressa in modo prominente nell’epitelio ghiandolare durante la fase proliferativa; l’espressione diminuisce nella fase secretoria per raggiungere bassi livelli nella tarda fase secretoria quando avviene l’apoptosi.206 Gli studi riportano un modello inverso di espressione di survivin, un inibitore dell’apoptosi scoperto recentemente. Survivin si lega e blocca le proteasi effettrici della morte cellulare, caspasi-3 e -7. Le attività delle caspasi-3, -8 e -9 sono più elevate nella fase secretoria. Bassi tassi di espressione di survivin nell’epitelio ghiandolare si trovano nella fase proliferativa, aumentando fino al picco di espressione nella tarda fase secretoria. La proteina è stata localizzata nei nuclei delle cellule del functionalis e nel citoplasma delle cellule del basalis. Questa distribuzione differenziale può indicare che survivin non è in grado di sopprimere la morte apoptotica nel functionalis nella tarda fase secretoria, ma svolge questo ruolo nel basalis, coerente con i modelli osservati di morte cellulare apoptotica. Livelli elevati di survivin nelle lesioni endometriosiche sono correlati a una ridotta morte apoptotica delle cellule in queste lesioni.208

Anche se le ipotesi di vasocostrizione e infiammazione delle mestruazioni potrebbero sembrare distinte, ci sono diverse caratteristiche biochimiche sovrapposte di ipossia e infiammazione, compreso il rilascio di citochine pro-infiammatorie e la morte apoptotica delle cellule che tendono a confondere le distinzioni tra questi modelli. I cambiamenti vascolari nell’endometrio nella fase perimenstruale, derivanti sia dall’ischemia-ipossia che dalla reazione infiammatoria, portano ad uno stravaso di sangue. L’autofagia e l’eterofagia sono evidenti, così come la morte cellulare apoptotica. Gli strati endometriali superficiali si distendono per la formazione di ematomi; in seguito si sviluppano delle fessure che portano al distacco di frammenti di tessuto e al distacco finale dei funzionali. L’effluente mestruale risultante contiene i frammenti di tessuto mescolati al sangue, liquefatti dall’attività fibrinolitica dell’endometrio. Coaguli di varie dimensioni possono essere presenti se il flusso di sangue è eccessivo.

Le componenti infiammatorie delle mestruazioni possono essere essenziali per il rapido ripristino dell’integrità del tessuto che si verifica dopo lo sfaldamento dell’endometrio.196 Il ritiro del progesterone, in quanto noto mediatore antinfiammatorio della fase secretoria, partecipa probabilmente all’insorgenza di cambiamenti infiammatori tra cui l’induzione delle MMP, dell’attivatore del plasminogeno di tipo urochinasi (uPA) e dell’attivatore del plasminogeno di tipo tissutale (tPA) e l’espressione di PAI-1.196,209,210 Durante le mestruazioni e con la sospensione del progesterone, Cox-2 è drammaticamente elevato attraverso NF-κB con induzione di prostaglandine e lipossigenasi (LOX).211 Una lipossigenasi, LOX15, è espressa con la sospensione del progesterone. Poiché la LOX15 è responsabile della produzione dell’eicosanoide antinfiammatorio lipossina A4 (LXA4), l’espressione può contribuire a limitare le risposte infiammatorie.212 Sorprendentemente, la LXA4 ha anche dimostrato recentemente di essere un potente agonista del recettore degli estrogeni213 e potrebbe funzionare per facilitare la riparazione dell’endometrio, in particolare durante le mestruazioni, quando i livelli di estrogeni circolanti sono bassi, ma ERα (almeno nella zona basale) rimane elevato.185

La durata delle mestruazioni nei cicli ovulatori è variabile, generalmente dura da 4 a 6 giorni e di solito è simile da ciclo a ciclo in ogni singola donna ovulatoria. La durata del flusso è considerata anormale se è inferiore a 2 giorni o superiore a 7 giorni. La quantità di sangue persa in una mestruazione normale varia da 25 a 60 mL, essendo maggiore quando sono presenti disturbi della coagulazione e delle piastrine. La perdita di più di 60 mL al mese è associata all’anemia da carenza di ferro.

Le mestruazioni e la successiva rigenerazione dello strato funzionale sono notevoli per la mancanza di sviluppo di sinechie. La maggior parte dei casi di sinechie uterine che causano la sindrome di Asherman si verificano in seguito a curettage legati alla gravidanza, soprattutto quando il curettage viene eseguito durante le prime 4 settimane del periodo post-partum, quando l’utero è particolarmente vulnerabile.214 La sindrome di Asherman è di solito associata anche a infezioni.