Laureatosi al Columbia College nel 1810, Slidell si trasferì a New Orleans, La., nel 1819, dove praticò il diritto marittimo, sposò una distinta famiglia creola e partecipò attivamente alla politica. Sedette nel Congresso degli Stati Uniti dal 1843 al 1845.

Nel 1845 fu inviato in Messico dal presidente James K. Polk per ottenere concessioni territoriali e allo stesso tempo per evitare l’avvicinarsi della guerra con quel paese. Anche se non fu ricevuto ufficialmente dal governo messicano, rimase come osservatore fino alla vigilia della guerra. Tornato negli Stati Uniti, rappresentò la Louisiana al Senato degli Stati Uniti dal 1853 al 1861. Fu uno strenuo sostenitore del presidente James Buchanan e un vigoroso oppositore di Stephen A. Douglas.

Quando la Louisiana si separò, Slidell gettò la sua sorte con la Confederazione. Entrando nel servizio estero confederato, fu inviato in Francia alla fine del 1861, ma durante il viaggio lui e Mason furono rimossi da una nave federale dal piroscafo britannico Trent e imprigionati a Fort Warren nel porto di Boston. Il governo britannico protestò fortemente per questa azione, e i due uomini furono rilasciati nel gennaio 1862 su insistenza del presidente Abraham Lincoln e sulle obiezioni del segretario di Stato William H. Seward. In Francia, le relazioni di Slidell con Napoleone III, sebbene cordiali, rimasero ufficiose. Così questa seconda missione, come quella in Messico, ebbe poco risultato, salvo che i negoziati finanziari con gli Erlanger di Parigi e Francoforte portarono al prestito di cotone confederato del 1863.

Dopo la resa del generale Robert E. Lee ad Appomattox, Va., nel 1865, Slidell e la sua famiglia vissero a Parigi fino alla guerra franco-tedesca, quando si trasferì a Londra.