Abstract

La sifilide (agente causale Treponema pallidum) è classicamente indicata come il “grande imitatore” per la sua presentazione clinica spesso sottile. Secondo le proiezioni, nel 2000 era prossima all’eradicazione negli Stati Uniti, sulla base di livelli in diminuzione.1,2 Negli anni successivi, i suoi tassi sono più che raddoppiati fino all’attuale picco di 16.663 casi annuali.3 Gli uomini comprendono più del 90% dei nuovi casi riportati e gli uomini che hanno rapporti sessuali con altri uomini (MSM) sono colpiti in modo sproporzionato,1,3-5 portando i Centers for Disease Control and Prevention (CDC) a riferirsi alla sifilide come a una “epidemia MSM. “3 Recenti epidemie di linfogranuloma venereo (LGV, agente causale Chlamydia trachomatis L1, L2, o L3 serovars) sono state riportate negli stessi pazienti demografici della sifilide.6-14 La classica presentazione della LGV con adenopatia inguinale e ulcera genitale dolorosa è rara, suggerendo che la LGV può anche essere difficile da diagnosticare con precisione.9,15 I sintomi più comuni della LGV riportati includono sanguinamento anorettale, perdite purulente o mucoidi, e stipsi.15 Nel tentativo di migliorare la diagnosi e la gestione delle infezioni sifilitiche e LGV, abbiamo recentemente riportato le nostre esperienze istituzionali con la colite sifilitica e LGV (colite infettiva a trasmissione sessuale).16 Abbiamo trovato una sovrapposizione clinicopatologica con la malattia infiammatoria intestinale (IBD) con molti dei pazienti dello studio STI inizialmente diagnosticati con IBD. Qui, forniamo una definizione clinicopatologica raffinata di colite STI attraverso i risultati di uno studio caso-controllo di colite STI e IBD.

Materiali e metodi

Questo studio approvato dal comitato di revisione istituzionale ha confrontato la colite STI e IBD. Questo studio consisteva in 10 campioni bioptici di colite STI selezionati prospetticamente in base alla morfologia STI precedentemente descritta,16 compreso un intenso infiltrato linfoistiocitario con plasmacellule prominenti, aggregati linfoidi e danno cronico attivo della cripta centrale. Tutti i 10 pazienti con colite STI avevano conferma clinica di sifilitica (n = 7), LGV (n = 2), o entrambe le infezioni sifilitiche e LGV (n = 1), e tutti i sintomi della colite risolto con antibiotici, sostenendo l’ipotesi che l’infezione sessualmente trasmessa era la causa sottostante della colite. I campioni bioptici STI sono stati confrontati con quelli di pazienti abbinati per età, sesso e sito con malattia di Crohn (CD; n = 10) o colite ulcerosa (UC; n = 10) Tabella 1. Tutti i controlli IBD avevano una storia stabilita di IBD per garantire la corretta diagnosi eziologica sottostante (fino a 276 mesi di follow-up; follow-up medio = 102 mesi). Tutti i campioni bioptici mostravano colite cronica attiva, consentendo studi di confronto tra i cambiamenti cronici attivi della colite STI vs IBD. La colite acuta si riferiva a erosioni, ulcerazioni, criptiti e/o ascessi della cripta. La colite cronica si riferiva alla metaplasia delle cellule di Paneth, all’aumento dell’infiammazione cronica della lamina propria e/o alla distorsione architettonica. Tutti i pazienti con IBD mancavano di terapia immunosoppressiva al momento della biopsia, minimizzando la possibilità di cambiamenti istologici legati al trattamento. I due patologi specializzati in gastroenterologia (C.A.A. e L.V.) che hanno esaminato tutta la patologia precedente dallo studio originale16 hanno anche esaminato e valutato indipendentemente tutti i campioni attuali per le caratteristiche istomorfologiche salienti (caratteristiche dettagliate nella Tabella 2 e Tabella 3). I dettagli clinicopatologici pertinenti sono stati registrati. I punteggi discordanti sono stati discussi e riesaminati da entrambi i patologi fino a determinare un punteggio di consenso reciprocamente soddisfacente. Le caratteristiche clinicopatologiche sono state analizzate mediante i test χ2 e Fisher exact.

Tabella 1

Demografia dei pazienti

Tabella 1

Demografia dei pazienti

Tabella 2

Statisticamente non significativo Differenze tra la colite infettiva trasmessa per via sessuale e la malattia infiammatoria intestinale

Tabella 2

Differenze statisticamente non significative tra la colite infettiva trasmessa per via sessuale e la malattia infiammatoria Bowel Disease

Tabella 3

Differenze statisticamente significative tra colite STI e IBD

Tabella 3

Differenze statisticamente significative Differenze tra colite STI e IBD

Risultati

Differenze statisticamente insignificanti tra colite STI e IBD

La tabella 2 e la figura 1 elencano l’ampia sovrapposizione clinicopatologica tra colite STI e IBD, sottolineando le sfide diagnostiche per una distinzione accurata. Molte caratteristiche storicamente attribuite alle IBD erano ugualmente rappresentate nella colite STI (P > .05), come le lesioni a salto, le lesioni aftose, la diarrea sanguinolenta, i granulomi, le cellule giganti da corpo estraneo, l’iperplasia neurale, la fibrosi e gli aggregati linfoidi. I casi di colite STI erano più comunemente descritti endoscopicamente come ulcerati (7/10) o eritematosi (4/10), simili ai casi di IBD (CD: ulcera = 6/10, eritema = 3/10; UC: ulcera = 3/10, eritema = 8/10). Tenesmo, scarico, prurito, febbre, nausea, vomito, brividi e perdita di peso erano anche caratteristiche non discriminanti. Inoltre, sia la colite STI che l’IBD hanno mostrato un aumento delle cellule infiammatorie croniche della mucosa con prominenti plasmacellule mucosali, gonfiore endoteliale e plasmacellule perivascolari. Anche l’architettura dell’infiltrato mucosale (lineare vs. nodulare) e la distribuzione (mucosa superficiale vs. mucosa profonda) si sovrapponevano notevolmente.

Differenze statisticamente significative tra colite STI e IBD

Le caratteristiche discriminanti (P < .05) della colite STI includevano una storia di MSM positivo al virus dell’immunodeficienza umana (HIV), dolore anale e scarico anale (Tabelle 1 e 3, Figura 1). La colite STI aveva generalmente solo un minimo danno cronico attivo della cripta centrale (cripta, ascessi della cripta, distorsione architettonica e metaplasia delle cellule di Paneth) e mancava l’eosinofilia della mucosa Immagine 1. Mentre le plasmacellule mucosali, il rigonfiamento endoteliale e le plasmacellule perivascolari erano caratteristiche statisticamente insignificanti, le plasmacellule sottomucose, il rigonfiamento endoteliale e le plasmacellule perivascolari erano associate alla colite STI. Mentre la sottomucosa non è sempre presente nei campioni bioptici superficiali, abbiamo scoperto che può offrire utili indizi diagnostici quando è presente.

Al contrario, IBD ha mostrato prominente attivo cronico cripto centric danno con distorsione architettonica facilmente apprezzabile a bassa potenza immagine 2 e immagine 3. Mentre un singolo caso di colite STI ha mostrato una cellula di Paneth (n = 1/10), le cellule di Paneth erano molto più frequenti e tendevano ad essere in numero più elevato in IBD (IBD: media, 5.25 Paneth cellule / campo ad alta potenza; colite STI: media, 0.1 Paneth cellule / hpf ). L’eosinofilia mucosale era anche significativamente associata alle IBD. Più di 50 eosinofili mucosi/hpf era presente solo nel gruppo IBD (IBD: media, 87 eosinofili/hpf; colite STI: media, 22 eosinofili/hpf). Mentre il gruppo della colite STI presentava un’infiammazione sottomucosa ricca di plasmacellule, l’infiammazione sottomucosa nelle IBD era arricchita di linfociti e istiociti.

Discussione

A causa dell’aumento dei tassi di infezioni sifilitiche e LGV e delle loro presentazioni cliniche aspecifiche, i patologi possono svolgere un ruolo fondamentale nella cura dei pazienti attraverso la consapevolezza dei risultati istopatologici caratteristici della colite sifilitica e LGV (colite STI). Basandoci sul lavoro di altri,9,17-20 abbiamo recentemente riportato la nostra esperienza istituzionale con la colite STI.16 Nonostante l’aumento dei tassi di sifilitica e LGV, abbiamo scoperto che la colite sifilitica e LGV è sotto riconosciuta. Né le impressioni cliniche né quelle patologiche includevano infezioni sifilitiche o LGV (tranne che dagli autori coinvolti nello studio). Dei casi di colite STI per i quali sono state fornite diagnosi differenziali cliniche, sono state presentate le seguenti impressioni cliniche: IBD (n = 3/10), condiloma acuminatum (n = 3/10), malignità (n = 2/10), e infezione non specificata (n = 2/10).

Abbiamo riportato le principali “bandiere rosse” clinicopatologiche per riconoscere la colite STI come una storia clinica di HIV+MSM con sanguinamento rettale e dolore anale, immagini endoscopiche che mostrano ulcerazioni rettali e un’istologia che mostra un intenso infiltrato linfoistiocitario con plasmacellule prominenti, aggregati linfoidi e solo un minimo danno cronico criptocentrico attivo.16 Poiché la maggior parte dei clinici e dei patologi non dispone di informazioni sullo stato dell’HIV e sui comportamenti sessuali al momento dell’esame, l’IBD è spesso una considerazione più comune per i pazienti con sanguinamento rettale, ulcerazioni rettali e colite cronica attiva. Infatti, tre dei 10 casi di colite STI erano stati diagnosticati con IBD, con un paziente programmato per una resezione segmentale per presunta CD.16 L’intervento è stato interrotto alla dimostrazione di organismi T pallidum con una colorazione immunoistochimica Treponema; la terapia antibiotica è stata curativa. Questo caso evidenzia che la distinzione accurata della colite STI da IBD è essenziale per garantire una gestione appropriata e risultati ottimali. Mentre la gestione dell’IBD comprende la sorveglianza endoscopica, l’immunosoppressione e la possibile resezione chirurgica, la colite STI viene curata con antibiotici. Osservazioni simili di colite STI mal diagnosticata o riguardante l’IBD sono state riportate da altri.17,21-24 Gallegos et al21 hanno proposto che la colite LGV sia fortemente considerata rispetto all’IBD nelle seguenti impostazioni: (1) IBD medicalmente refrattaria, (2) una storia di MSM o di viaggio, (3) infezione clinicamente confermata, e (4) risoluzione dei sintomi con antibiotici. Un approccio simile si applica alla considerazione della colite sifilitica.

Sulla base delle sfide diagnostiche di discriminare accuratamente tra colite STI e IBD, abbiamo perseguito uno studio caso-controllo di casi clinicamente confermati di colite STI e casi stabiliti di IBD abbinati per età, sesso e sito (Tabelle 1-3, Immagini 1-3, Figura 1). Come sospettato sulla base delle esperienze precedenti, abbiamo trovato un’ampia sovrapposizione clinicopatologica tra la colite STI e le IBD. Abbiamo trovato che una triade di tre caratteristiche istologiche era discriminante per la colite STI (P < .05): (1) una mancanza di prominente danno cronico attivo della cripta centrica (cripta, ascessi della cripta, distorsione architettonica e metaplasia delle cellule di Paneth), (2) una mancanza di eosinofilia mucosa e (3) plasmacellule sottomucose, gonfiore endoteliale e plasmacellule perivascolari. Al contrario, le IBD hanno mostrato un prominente danno cronico attivo della cripta centrica, metaplasia delle cellule di Paneth, eosinofilia della mucosa e infiammazione sottomucosa arricchita da linfociti e istiociti. Più di 50 eosinofili mucosali/hpf era una caratteristica esclusiva di IBD, fornendo un indizio diagnostico affidabile.

Una debolezza principale di questo studio è la piccola dimensione del campione. Di conseguenza, consigliamo che la diagnosi di colite STI rimanga una diagnosi clinicopatologica che richiede una correlazione con parametri clinici pertinenti (test sifilitico e/o LGV clinicamente confermato) e la triade istologica della colite STI descritta sopra. Segnaliamo questi casi in modo descrittivo con una nota e una comunicazione personale direttamente con il fornitore riguardo alla nostra preoccupazione per la colite STI e raccomandiamo la valutazione clinica per la sifilide e il LGV. Noi sosteniamo che la conferma della colite da IST si ottiene meglio con i test clinici, poiché i test molecolari e immunoistochimici del T pallidum e del LGV su blocchi di tessuto inclusi in paraffina non sono ampiamente disponibili, e le loro sensibilità e specificità non sono ancora ben stabilite.16 Come tale, questa descrizione migliorata della colite da IST è uno strumento pratico per selezionare i casi che richiedono ulteriori test clinici. Abbiamo riscontrato che l’inclusione delle strategie di test specifici per la colite STI nel referto patologico porta a una maggiore conformità e che la maggior parte dei medici trova utile un consulto formale sulle malattie infettive nella gestione dei pazienti con colite STI clinicamente confermata.

La sifilide viene prima valutata con test non treponemici (reagina plasmatica rapida o Venereal Disease Research Laboratory).25 I casi positivi vengono inviati di riflesso per la titolazione degli anticorpi e i test specifici per il treponema (anticorpo fluorescente treponemico assorbito o agglutinazione delle particelle di T pallidum). Per la valutazione della LGV, un tampone rettale può essere inviato per il test della Chlamydia trachomatis (coltura, immunofluorescenza diretta o rilevamento dell’acido nucleico).26,27 Il test di amplificazione dell’acido nucleico per la C trachomatis rettale non è ancora stato autorizzato dalla US Food and Drug Administration, sebbene i laboratori che hanno eseguito studi di convalida dei Clinical Laboratory Improvement Amendments possano fornire risultati per la gestione clinica.28 È importante sottolineare che il campione uretrale o di urina, che viene raccolto più facilmente, è troppo insensibile per testare la colite STI; l’ulcera colorettale o l’irregolarità della mucosa devono essere tamponate generosamente per una corretta valutazione della LGV. I lubrificanti possono avere proprietà battericide e devono essere evitati, e i campioni contaminati da feci grossolane devono essere scartati.29 I casi positivi al test C trachomatis possono essere inviati a un laboratorio di riferimento per gli studi di amplificazione specifici per il sierotipo LGV L1-, L2-, e L3 per una diagnosi definitiva di LGV confermato. Tuttavia, poiché gli studi specifici per LGV non sono ampiamente disponibili, la maggior parte dei medici opta per una diagnosi di LGV probabile. La LGV probabile richiede un risultato positivo del test per la clamidia (coltura, immunofluorescenza diretta, amplificazione dell’acido nucleico, fissazione del complemento >1:64, o anticorpi ad alto titolo di immunoglobulina A anti-major outer membrane protein) in un paziente con una sindrome clinica compatibile con la LGV, come la presenza di proctite o linfoadenopatia inguinale/femorale o un partner sessuale con LGV.28,30-Per confermare il successo dell’eradicazione ed escludere reinfezioni, si raccomanda di ripetere lo screening delle IST 3 mesi dopo la diagnosi iniziale.14

In base ai comportamenti ad alto rischio dei pazienti con infezioni sifilitiche e LGV, vale la pena effettuare ulteriori test per HIV, epatite B ed epatite C nei pazienti con colite STI clinicamente confermata.14,26,28,33-38 Nella nostra serie, una diagnosi di colite STI era spesso l’evento sentinella che ha portato alla diagnosi di HIV. La nostra osservazione riflette una tendenza nazionale più ampia per cui le coinfezioni da sifilitica e HIV si verificano fino al 66,7% degli MSM (mediana, 44,8%),1 e le coinfezioni da LGV e HIV si verificano dal 67% al 100% degli MSM (odds ratio, 8,19; 95% intervallo di confidenza, 4,68-14,33).39 Sulla base di queste associazioni, il CDC raccomanda almeno un test annuale per la sifilide, la clamidia e la gonorrea negli MSM, con intervalli più brevi per quelli con partner multipli o anonimi (almeno ogni 3-6 mesi).28

In chiusura, abbiamo dimostrato che la colite da IST e l’IBD condividono molte caratteristiche clinicopatologiche, e abbiamo fornito una migliore descrizione della colite da IST. Sottolineiamo che la colite STI è una diagnosi clinicopatologica che richiede la soddisfazione di entrambi i parametri clinici (test STI di conferma) e patologici (una mancanza di prominente danno cronico attivo della cripta centrica, una mancanza di eosinofilia mucosa e la presenza di plasmacellule sottomucose, gonfiore endoteliale e plasmacellule perivascolari). Anche se la conoscenza dello stato del paziente MSM HIV+ è un ulteriore indizio utile, la colite STI dovrebbe essere considerata in ogni caso di colite cronica attiva perché alcuni pazienti possono avere fattori di rischio non riconosciuti, e il vero spettro morfologico della colite STI è incompletamente compreso. Sottolineiamo che un dialogo aperto e una collaborazione con il fornitore è di fondamentale importanza poiché questa diagnosi richiede test clinici di conferma. La consapevolezza di questi indizi clinicopatologici è fondamentale per svelare la diagnosi sottostante, evitare il trabocchetto diagnostico dell’IBD, garantire una gestione adeguata e prevenire la propagazione della colite STI, incluso l’HIV.

Ringraziamo Michael A. Arnold, MD, PhD, e Shawn Scully per l’assistenza nella costruzione delle immagini.