Albert Einstein ha spesso detto: “La definizione di follia è fare la stessa cosa più e più volte, ma aspettandosi risultati diversi”. Probabilmente non l’ha detto davvero, ma a prescindere dalle sue origini, questa battuta viene messa a fuoco quando si legge il comunicato stampa di Eisai sull’inizio di nuovi studi per BAN2401.

Proprio ieri, la casa farmaceutica giapponese e il suo partner americano Big Biotech Biogen hanno annunciato che stavano inscatolando diverse prove in fase avanzata del loro farmaco chiave per il morbo di Alzheimer (AD) aducanumab, e altri test in fase precedente, dopo che un gruppo di esperti indipendenti ha detto che stava per fallire.

Questo ha fatto precipitare le azioni delle società in rosso, con Biogen che ha circa 18 miliardi di dollari cancellati dal suo market cap; sia il Nasdaq Biotech Index che l’S&P Biotech sono stati anche colpiti duramente, dato il peso di Biogen nelle azioni biotech.

Si potrebbe pensare che Eisai si prenda una pausa di riflessione: I dati completi non sono ancora stati pubblicati, e un’autopsia adeguata dovrà essere fatta. Ma appena 24 ore dopo, sta cercando di spingere su con un altro tentativo di AD con un farmaco separato, BAN2401, anche se il suo obiettivo come un anti-amiloide, ora sicuramente uno degli obiettivi più falliti nel biopharma, non è così diverso da aducanumab.

Questa nuova sperimentazione di fase 3, che è appena iniziata, esaminerà 1.566 pazienti con decadimento cognitivo lieve, o demenza lieve della malattia di Alzheimer, con accumulo di amiloide, mettendolo contro il placebo.

RELATIVO: Biogen colpita da un ‘fallimento trasformativo’ mentre inscatola i test di aducanumab

Questo arriva dopo il sacchetto misto di dati usciti dal farmaco l’anno scorso, in particolare alla riunione CTAD di Barcellona, che ha cercato di utilizzare analisi di sottogruppo e dati di biomarcatori per costruire l’argomento che il farmaco anti-amiloide stava mostrando un effetto significativo sulla progressione della malattia di Alzheimer.

C’è stato molto entusiasmo quando le due aziende hanno riferito i dati a 18 mesi dello studio di fase 2 all’AAIC all’inizio dell’anno, quando hanno trovato un effetto significativo sul declino cognitivo nei pazienti con AD lieve che non era stato mostrato a 12 mesi, l’endpoint primario dello studio. Lo studio ha anche rivelato un effetto sorprendente sull’accumulo di placche amiloidi nel cervello, eliminando i segni di questo sulle scansioni PET in più di 80% dei pazienti.

C’era un problema con il set di dati, tuttavia, e che era un grande squilibrio nella proporzione di pazienti che erano portatori di APOE4, una mutazione che aumenta il rischio di sviluppare AD, nel gruppo ad alta dose (10 mg/kg bisettimanale) che sembrava ottenere il maggior beneficio dal farmaco.

Lo squilibrio è stato causato da richieste di regolamentazione per fermare il reclutamento di portatori APOE4 nello studio a causa di una paura di effetti collaterali, che ha portato a suggerimenti che il beneficio del farmaco può essere stato sopravvalutato.

RELATO: Biogen, il farmaco anti-amiloide di Eisai rallenta il declino dell’Alzheimer, ma il dibattito infuria

Al CTAD, Biogen ed Eisai hanno cercato di rispondere a questi suggerimenti con una serie di analisi che hanno affermato di dimostrare che lo squilibrio del portatore APO4 non ha amplificato gli effetti di BAN2401, e secondo lo scienziato di Eisai Chad Swanson, Ph.D, direttore senior della ricerca clinica per la neurologia, può infatti avere sottovalutato il suo beneficio come i pazienti con la mutazione in realtà ha fatto meglio sul farmaco rispetto a quelli senza.

Ha detto al momento che c’era un “effetto statisticamente significativo del 30% meno declino nella progressione della malattia visto per 10 mg / kg dose bisettimanale rispetto al placebo a 18 mesi su ADCOMS era guidato da BAN2401 effetto del trattamento e non uno squilibrio nell’assegnazione soggetto da stato APOE4.”

Ma il continuo scetticismo su BAN2401 sembra derivare dal piccolo numero di portatori di APOE4 nel gruppo ad alta dose rispetto al placebo e un’analisi collettiva di 10 mg/kg bisettimanale e gruppi mensili. Quest’ultimo ha mostrato 21% meno declino complessivo rispetto al placebo sul punteggio ADCOMS a 18 mesi, ma che era skewed al gruppo di vettore che ha avuto un beneficio del 25% rispetto al 6% per non-carrier.

Gli analisti di Jefferies ha detto che i dati hanno alcuni buoni elementi ma “sembra un po’ tutto il posto”. In particolare, hanno detto che era incoraggiante che la progressione della malattia di portatori e non portatori è generalmente coerente “e suggerisce che il braccio placebo e lo squilibrio del vettore non ha contribuito a guidare il farmaco.”

Eisai, e partner per questo test BioArctic, ancora sperano che questa prova di conferma si rivelerà un vincitore e aiutare a impostare limatura normativa. Ma la storia dello sviluppo del farmaco AD getta un’ombra lunga, come abbiamo visto proprio ieri.

Gunilla Osswald, Ph.D., CEO di BioArctic, è rimasta ottimista, dicendo: “Siamo molto lieti di vedere che lo studio confermativo di fase 3 con BAN2401 nella malattia di Alzheimer precoce è stato avviato. C’è un piano di reclutamento veloce e Eisai sta puntando a una lettura finale già nel 2022.

“Lo studio di fase 3 è progettato per confermare i risultati positivi di fase 2b osservati in precedenza nei primi pazienti con malattia di Alzheimer. L’intenzione con BAN2401 è di rallentare la progressione della malattia e migliorare la qualità della vita dei pazienti di Alzheimer.”

.