Nitrogénvegyületek

Egy AL-719 nevű L-leucin-antimetabolitot izoláltak különböző Streptomyces fajok tenyésztőleveséből. Ebben a metabolitban a két metilcsoport közül az egyiket klórral helyettesítették (71).

Egy glutaminsav analógot (72) izoláltak egy termelő Streptomyces törzsből. Részben hatásosnak bizonyult a Micrococcus luteus ellen.

A Streptomyces nemzetség egy másik fajáról , amelyet S. xanthocidicus néven azonosítottak, megállapították, hogy termel egy FR900148 nevű vegyületet (73). Ez a vegyület mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív baktériumok növekedését gátolja. Feltételezhetően gátolja a sejtfal bioszintézisét. Fizikai-kémiai módszerekkel szerkezetét 1-N-valil-3-klór-2,5-dihidro-5-oxo-1H-pirrol-2-karbonsavként határozták meg.

4-klórtreonin (74) az OH5093 nevű sztreptomicetából izolálták. Antibiotikus aktivitást mutat a Candida élesztőgombával szemben.

A di- tri- és oligopeptidek antimetabolikus aktivitása általánosan elismert. A (76) vegyületet a Streptomyces sp. 372A tenyésztőleveséből izolálták. A vegyület gátolja a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok növekedését, azonban csak kémiailag meghatározott táptalajon. L-glutamin hozzáadása megszünteti a hatását.

A klórkardint (77) β-laktám antibiotikumként izolálták, és in vitro biológiai aktivitást mutat a Pseudomonas nemzetséghez tartozó baktériumokkal szemben.

A S. platensis streptomycete S. platensisből izoláltak egy új herbicidet, a resormycint (78), amely jelentős biológiai hatást mutat a Selenastrum capricornutum egysejtű zöldalga ellen. A resormicin elsősorban inkább a sötétben, mint a fényben történő növekedést gátolja. A vegyület gyomnövényekre gyakorolt hatását szántóföldi kísérletekben is vizsgálták.

A jól ismert S. fradiae-ből izolálták az aktinomicin Z (Z1-Z5) komplexet, amely csak két klórtartalmú β-depszipeptidet (79= Z3, 80= Z5) tartalmaz. Mindkét aktinomicin (Z3 és Z5) jelentős citotoxicitást mutat rákos sejtekkel szemben.

A farnezil transzfert gátló és a fehérje családba tartozó pepticinnaminokat (A-F) (81= E) izolálták az OH 4652 sztreptomicetából. Szerkezetüket NMR segítségével határozták meg, és megállapították, hogy öt szokatlan aminosavat és O-pentenil-fahéjsavat tartalmaznak.

A vankomicineket több mint 35 évvel ezelőtt hozták először forgalomba. Megállapították, hogy kiváló aktivitást mutatnak Gram-pozitív baktériumokkal szemben. A Staphylococcus aureus okozta fertőzések, különösen a meticillin-rezisztens törzsek kezelésére ma is a legmegfelelőbb antibiotikumnak számítanak. A vankomicin nem szívódik fel az emésztőrendszerből, ezért előszeretettel alkalmazzák bélfertőzések kezelésére. A glikopeptid antibiotikumok teljes csoportja több mint 200 különböző kémiai szerkezetet foglal magában, beleértve olyan antibiotikumokat, mint az A42867, A82846, A8350, klórorienticin, dekaplanin, eremomicin, MM 45289, MM 477611, OA-7653, orienticin és UK72051.

A vancomycint (82) valójában az Amycolatopsis orientalis termeli , itt csak azért említjük, mert a törzset korábban S. orientalisnak nevezték.

Az avoparcin, az avoparcin α (83) és β (84) nagyon hasonló glikopeptidek keveréke a kereskedelemben kapható, elsősorban az állatgyógyászatban használt antibiotikumok közé tartozik. Az avoparcin ε (85) nevű aglikont később Streptomycete tenyésztőleveséből izolálták.

A S. fungicidus termeli az antibiotikum enduracidint, amely ismét két vegyületet, nevezetesen az enduracidin A-t (86) és B-t (87) tartalmazza. Mindkét enduracidin magas in vivo és in vitro antibakteriális aktivitást mutat Gram-pozitív baktériumokkal szemben, beleértve a más ismert antibiotikumokkal szemben rezisztens baktériumokat is. A S. hygroscopicusból további, a vankomicinnel szerkezetileg rokon vegyületeket (OA7653A = 88 és OA7653B = 89) izoláltak. Kémiai szerkezetüket elsősorban MS és NMR segítségével határozták meg. A szóban forgó vegyületek 7 aminosavmaradékot tartalmaznak.

A S. virginiae által termelt további komplex glikopeptid antibiotikumok (90-96) kémiai szerkezetükben galaktózt tartalmaznak.

A Streptomyces Q27107 fermentációs leveséből két neuroprotektint (A = 97, B = 98) izoláltak, köztük a korábban leírt komplesztatint. A neuroprotektinek dózisfüggő módon védik a primer tenyésztett csirke telencephalicus neuronokat a glutamát- és kainát-indukált excitotoxicitástól

Fig. (16). Glikopeptid antibiotikumok

A Streptomyces sp-ből izolálták a Chlorpeptin I-t (100), amelyről megállapították, hogy főként aromás aminosavakat tartalmaz, és erős HIV-ellenes hatást fejt ki. Egy másik glikopeptid antibiotikum (101), amelyet LY264826-nak neveztek el, szerkezetileg rokon a vankomicinnel, de kémiai szerkezetében egy C-metilált cukrot tartalmaz, hatásos az enterococcusok ellen. Más, teikoplaninból származó glikopeptideket (102-110) állítottak elő, és vizsgálták Gram-pozitív baktériumokkal szembeni aktivitásukat.

Az aglikont a zsírsavakat tartalmazó oldallánc enzimatikus hidrolízisével nyerték, és további reduktív alkilezésével olyan termékeket kaptak, amelyek sokkal nagyobb aktivitást mutattak mind a staphylococcusokkal, mind az enterococcusokkal szemben (a leghatékonyabb vegyületek 0.25 – 2 μg/ml).

A szintén szokatlan aminosavakat tartalmazó klóptozin (111) apoptotikus aktivitást mutatott emberi adenokarcinómával szemben.

A talajban élő streptomicetából izolálták az A35512B glikopeptid antibiotikumot (112).

A Streptomyces sp. tenyésztőleveséből izolált új rákellenes antibiotikumok, a duokarmicin C1 (113) és C2 (114) kémiai szerkezetét tisztázták. Az antibiotikum magas antibakteriális aktivitást mutatott Gram-pozitív baktériumokkal szemben (0,01 μg/ml). Mindkét duokarmicin aktív a limfocita leukémia és a szarkóma ellen egerekben . A B1 (115) és B2 (116) duokarmicineket brómnak a tenyésztőközeghez történő hozzáadása után izolálták. További hét duokarmicint izoláltak, azonban csak a C és a B duokarmicin tartalmazott halogénatomot . Az A és B pirindamicint, amelyről később kiderült, hogy azonos a C1 és C2 duokarmicinnel, egy SF2582 nevű sztreptomicetából izolálták. A klórt nem tartalmazó pirroindomicin A és a szerkezetében klórt tartalmazó pirroindomicin B (117) a S. rugosporus tenyésztőleveséből izolált antibiotikum-komplex fő összetevői . Szerkezetük fizikai-kémiai módszerekkel történő tisztázása során megállapították, hogy triszacharidot tartalmaznak, és kiváló aktivitást mutatnak Gram-pozitív baktériumokkal szemben . A pirroindomicin B félszintetikus származéka (pirroindomicin B-AC-2) (118) az exponenciális fázisú sejtekkel szemben kiemelkedő aktivitással rendelkezik, azonban az állófázisú sejtekre nem hat. Az antibiotikum nagyon hatékony a Staphylococcus aureus ellen. Mivel a vegyület valóban jelentős antibiotikus hatást mutat, a tenyésztési folyamat optimalizálását vizsgálták . Így például 7,5 g/l-nél nagyobb glükózkoncentráció esetén csökken a hozam, azonban a glükózkoncentráció nem csökkenhet 5 g/l alá, mivel az antibiotikum ilyen körülmények között már nem termelődik. A hatás megfordítható a nitrogéntartalmú vegyületek, például ammónium-klorid, arginin vagy glutamin tartalmának növelésével. Más szénvegyületek hatását is vizsgálták, azonban kiderült, hogy ezek közül néhány, pl. a szacharóz vagy a keményítő rosszul metabolizálódik. Más vegyületek, mint például a biotin vagy az L-triptofán, növelik a pirroindomicin termelődését.

A S. sviceus 250 1 fermentorban történő tenyésztéséből közel 0,25 kg U42126 (122) antibiotikumot izoláltak . Az U-42126 antimetabolit antibiotikum jelentősen megnövelte a daganatot hordozó L1210 leukémiás egerek élettartamát alacsony hatóanyagszint mellett, a gazdatestekre gyakorolt toxicitás kimutatható jelei nélkül.

Még nagyobb mennyiségű, rákellenes hatást mutató antibiotikumot (123) izoláltak, összesen 150 g tiszta vegyületet 16 000 1-ből.

A S. rishirensis egy AT265 nevű nukleozid antibiotikumot termel (124). Szerkezetét foszfátcsoportokat stimuláló 5′-O-szulfamoil-származékként határozták meg . Uniós jellege miatt a molekula képes áthatolni a sejtmembránokon. Ennek a vegyületnek egy származéka (125), amelyet aszkamicinnek neveztek el, hasonló biológiai hatást mutat.

A S. ponicerusból (hasonlóan a S. cinereoruberhez) izolálták a klazamicin A és B vegyületeket (126,127) .

Két széles spektrumú gombaellenes vegyületet, azaz a pirrolomicin A-t és B-t (128,129) egy streptomycetából izolálták . Szerkezetüket fizikai-kémiai és spektroszkópiai (röntgen) tulajdonságaik alapján tisztázták.

A Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok és különböző gombák növekedését gátló neopirrolomicint (130) egy streptomycetából izolálták.

A S. rimosus fermentációs leveséből benzoxazinok (131-139) sorozatát izolálták. Ezek a vegyületek gátolják a bakteriális hisztidin-kinázt, és NaBr és NaI hozzáadásával, ellenőrzött tenyésztéssel állították elő őket. Mint már említettük, a streptopirol (131) 20 μM-os IC50-rel gátolja az Escherichia coli nitrogénregulátor II hisztidin-kinázt, és baktériumok és gombák széles körével szemben mutat antimikrobiális aktivitást.

A S. pyrocinia egy gombaellenes antibiotikumot, a mikobaktériumokkal szemben aktív pirrolnitrint (140) termel. Az antimikobakteriális aktivitás jól korrelálható az aromás gyűrűben lévő halogén- és nitrocsoport jelenlétével.

A S. griseoluteusból izolálták az 593A (141) nevű vegyületet. Megállapították, hogy ez a vegyület magas rákellenes, antileukémiás hatást mutat.