Menstruáció

A progeszteron- és ösztrogénmegvonás okozta menstruáció a terhesség elmaradását és a spontán decidualizációból eredő speciális méhnyálkahártya levetésének szükségességét jelzi. E folyamat egyediségét hangsúlyozza az a tény, hogy bár a keringő progeszteron- és ösztrogénszint minden emlősnél csökken a sárgatest visszafejlődésével a nem termékeny ciklusokban, menstruáció csak az emberi nőstényeknél és néhány óvilági főemlősnél fordul elő. A menstruáló fajokban ráadásul az ösztrogénre és progeszteronra reagáló szövetek, mint például a petevezeték, a hüvely és az emlő nem vedlenek a petefészek szteroidszintjének csökkenésével. A progeszteronmegvonás által kiváltott molekuláris mechanizmusok közé tartozik az NF-κB transzkripciós útvonal (a citokinek egyik fő célpontja) aktiválása és az ebből eredő gének, például az endometriális vérzéssel kapcsolatos faktor (EBAF; más néven Lefty), egy anti-TGF-β citokin, amely zavarja a TGF-β család más, az endometrium integritását elősegítő tagjainak működését. Úgy tűnik, hogy a TGF-β hatásának ez az összehangolt blokkolása indítja el a menstruáció számos későbbi eseményét, beleértve az MMP-k kidolgozását.195

A menstruáció a változások összetett folyamata, amelyet a progeszteron megvonása indít el.196 Az emberi endometrium funkcionális zónáját spirális arteriolák látják el, amelyek az őket tápláló radiális és bazális artériákkal ellentétben rendkívül érzékenyek a szteroid hormonokra. Markee klasszikus vizsgálataiban,197 az elülső szemkamrába helyezett autológ endometrium-transzplantátumok szerkezetét a menstruáció alatt figyelték meg, ami arra utal, hogy az arteriolák és spirális artériák vazokonstrikciója által okozott iszkémiás fázis 4-24 órával megelőzi a menstruációs vérzés kezdetét. Azt javasolták, hogy a vérzés az arteriolák és az artériák relaxációja után következik be, ami hipoxiához vagy reperfúziós sérüléshez vezet.

Markee ezen eredményei képezik a menstruáció vazokonstrikciós modelljének alapját. Azonban azt az elképzelést, hogy a menstruáció az általános vazokonstrikció és a funkcionális hipoxia/anoxia következménye, nem támasztják alá az endometrium perfúziójával kapcsolatos vizsgálatok, amelyek nem mutatták ki az endometrium véráramlásának jelentős csökkenését a perimenstruációs fázisban és a menstruáció alatt.198 Ezenkívül a hipoxia által indukálható faktor (HIF), egy hipoxia által indukált heterodimer transzkripciós faktor, és így a csökkent oxigén elérhetőség biokémiai markere, expressziójának és lokalizációjának elemzése nem hozott eredményt. A HIF két komponens alegységének, a HIF-lα-nak és a HIF-lβ-nek az up-regulációját nem figyelték meg, és a HIF alegységek nukleáris lokalizációja sem történt meg a peri-menstruációs humán endometriumban.199 Ezek a vizsgálatok azonban nem zárják ki az érszűkület és a hipoxia lokalizált régióinak lehetőségét.

Az érszűkület modelljének alternatív hipotézise, hogy a menstruáció a progeszteron megvonása által kiváltott gyulladásos válasz. A gyulladásos hipotézist két jellemző támasztja alá: a leukociták feltűnő felhalmozódása az endometriumban a premenstruációs fázisban,188 és a gyulladásos válaszra jellemző mátrixbontó enzimek felszabadulása.200-203 A progeszteronmegvonás által kiváltott gyulladás hipotézisét támasztja alá a progeszteronreceptorokat nélkülöző egerekben megfigyelt méhgyulladás. A gyulladásos mediátorok által kiváltható apoptotikus sejthalál a késői szekréciós fázisban először a stromasejtekben következik be, majd fokozatosan elterjed a funkcionalisban.204-206 Kimutatták, hogy az apoptózistól való megmentés in vivo progeszteron vagy exogén hCG adásával történik.207

Az apoptózisban részt vevő fehérjék változásai úgy tűnik, hozzájárulnak a regionális programozott halálhoz az endometriumban. Az anti-apoptotikus fehérje, a B-sejtes CLL/lymphoma 2 (Bcl-2) a proliferatív fázisban kiemelkedően expresszálódik a mirigyhámban; expressziója a szekréciós fázisban csökken, hogy a késői szekréciós fázisban, amikor az apoptózis bekövetkezik, alacsony szintet érjen el.206 A vizsgálatok a survivin, az apoptózis nemrég felfedezett gátlója expressziójának inverz mintázatáról számolnak be. A survivin kötődik az effektor sejtpusztító proteázokhoz, a kaszpáz-3-hoz és -7-hez, és blokkolja azokat. A kaszpáz-3, -8 és -9 aktivitása magasabb a szekréciós fázisban. A mirigyhámban a survivin expressziójának alacsony aránya a proliferatív fázisban található, és a késői szekréciós fázisban emelkedik az expresszió csúcsára. A fehérje a funkcionalis sejtek sejtmagjában és a basalis sejtek citoplazmájában lokalizálódott. Ez a differenciált eloszlás arra utalhat, hogy a survivin a késői szekréciós fázisban nem képes elnyomni az apoptotikus pusztulást a functionalisban, de a basalisban betölti ezt a szerepet, ami összhangban van az apoptotikus sejthalál megfigyelt mintázatával. A survivin emelkedett szintje az endometriotikus léziókban korrelál az ezekben a léziókban lévő sejtek csökkent apoptotikus pusztulásával.208

Noha a menstruáció érszűkület és gyulladás hipotézisei különállónak tűnhetnek, a hipoxiának és a gyulladásnak számos átfedő biokémiai jellemzője van, beleértve a pro-inflammatorikus citokinek felszabadulását és az apoptotikus sejthalált, amelyek hajlamosak elmosni a különbséget e modellek között. A perimenstruációs fázisban a méhnyálkahártya érrendszeri változásai, amelyek vagy iszkémia-hypoxiából, vagy gyulladásos reakcióból erednek, a vér extravazációjához vezetnek. Nyilvánvaló az autofágia és a heterofágia, valamint az apoptotikus sejthalál. A felszíni endometriumrétegek a vérömlenyek kialakulásával kitágulnak; ezt követően repedések alakulnak ki, amelyek a szövetdarabok leválásához és a funkcionalis végső leválásához vezetnek. Az így keletkező menstruációs váladék vérrel kevert szövetdarabokat tartalmaz, amelyeket az endometrium fibrinolitikus aktivitása cseppfolyósít. Különböző méretű vérrögök lehetnek jelen, ha a véráramlás túlzott mértékű.

A menstruáció gyulladásos komponensei nélkülözhetetlenek lehetnek a szöveti integritás gyors helyreállításához, amely az endometrium leválását követően következik be.196 A progeszteron megvonása, mint a szekréciós fázis jól ismert gyulladáscsökkentő mediátora, valószínűleg részt vesz a gyulladásos változások kialakulásában, beleértve az MMP-k, az urokináz típusú plazminogén-aktivátor (uPA) és a szöveti típusú plazminogén-aktivátor (tPA) indukcióját és a PAI-1 expresszióját.196,209,210 Menstruációkor és progeszteronmegvonáskor a Cox-2 az NF-κB-n keresztül drámaian emelkedik, prosztaglandinok és lipoxigenázok (LOX) indukciójával együtt.211 Az egyik lipoxigenáz, a LOX15 progeszteronmegvonáskor expresszálódik. Mivel a LOX15 felelős a gyulladáscsökkentő eikozanoid lipoxin A4 (LXA4) termeléséért, expressziója segíthet a gyulladásos válaszok megfékezésében.212 Meglepő módon az LXA4-ről nemrégiben azt is kimutatták, hogy erős ösztrogénreceptor-agonista213 , és az endometrium javításának elősegítésében működhet, különösen a menstruáció alatt, amikor a keringő ösztrogénszint alacsony, de az ERα (legalábbis a zona basalisban) emelkedett marad.185

A menstruáció időtartama az ovulációs ciklusokban változó, általában 4-6 napig tart, és általában ciklusról ciklusra hasonló az egyes ovulációs nőknél. A menstruáció időtartama kórosnak tekinthető, ha 2 napnál rövidebb vagy 7 napnál hosszabb. A normális menstruáció során elvesztett vér mennyisége 25 és 60 ml között mozog, és nagyobb, ha véralvadási és vérlemezke-rendellenességek állnak fenn. A havi 60 ml-nél nagyobb vérveszteség vashiányos vérszegénységgel jár.

A menstruáció és az azt követő funkcionális réteg regenerálódása a szinechiák kialakulásának hiányával jellemezhető. Az Asherman-szindrómát okozó méhszünechiák eseteinek többsége terhességgel összefüggő kürettálás után következik be, különösen, ha a kürettálásra a szülés utáni időszak első 4 hetében kerül sor, amikor a méh különösen sérülékeny.214 Az Asherman-szindróma általában fertőzéssel is társul.