Slidell 1810-ben végzett a Columbia College-ban, majd 1819-ben New Orleansba költözött, ahol tengerészeti jogászként praktizált, egy előkelő kreol családba házasodott be, és aktívan részt vett a politikában. 1843 és 1845 között az amerikai kongresszusban ült.

1845-ben James K. Polk elnök Mexikóba küldte, hogy területi engedményeket szerezzen, és egyúttal elhárítsa a közelgő háborút az országgal. Bár a mexikói kormány hivatalosan nem fogadta, megfigyelőként a háború előestéjéig ott maradt. Visszatérve az Egyesült Államokba, 1853 és 1861 között Louisianát képviselte az amerikai szenátusban. Határozott támogatója volt James Buchanan elnöknek és Stephen A. Douglas határozott ellenfele.

Amikor Louisiana elszakadt, Slidell a Konföderáció mellé állt. Belépett a konföderációs külszolgálatba, 1861 végén Franciaországba küldték, de útban oda őt és Masont egy szövetségi hadihajó eltávolította a Trent nevű brit gőzösről, és a bostoni kikötőben lévő Fort Warrenben bebörtönözték. A brit kormány határozottan tiltakozott ez ellen az intézkedés ellen, és a két férfit 1862 januárjában Abraham Lincoln elnök nyomására és William H. Seward külügyminiszter tiltakozása ellenére szabadon engedték. Franciaországban Slidell kapcsolata III. Napóleonnal, bár szívélyes volt, nem hivatalos maradt. Így ez a második küldetés, akárcsak a mexikói, kevés eredménnyel járt, leszámítva, hogy a párizsi és frankfurti Erlangerekkel folytatott pénzügyi tárgyalások az 1863-as konföderációs gyapotkölcsönhöz vezettek.

Miután Robert E. Lee tábornok 1865-ben Appomattoxban (Va. állam) megadta magát, Slidell és családja Párizsban élt a francia-német háborúig, amikor Londonba költözött.